Гранулематоз Вегенера и прочие заболевания

MarkMalyak, M.D.

1. Дайте определение гранулематоза Вегенера (ГВ),

Гранулематоз Вегенера — это клинико-морфологический синдром неизвестной этиологии, для которого характерны.

• экстраваскулярное воспаление тканей с образованием гранулем, гранулема-тозный васкулит преимущественно мелких сосудов и деструкция тканей верхних и нижних дыхательных путей,

• гломерулонефрит, как правило олигоиммунный (вопрос 7), очаговый, сегмен-тарный и некротический;

• поражение различных органов и систем вследствие развития гранулематозно-го васкулита с повреждением, главным образом, мелких сосудов, формированием экстраваскулярных гранулем и некрозов;

• обычно наличие у пациента цитоплазматических антинейтрофильных цитоплазматических антител (вопрос 10)

Хотя ГВ, по определению, это синдром васкулита, чаще всего воспалительные изменения, включая гранулемы, происходят в паренхиме органов вне стенок сосудов Более того, экстраваскулярная гранулематозная инфильтрация может преобладать в клинической картине заболевания.

2. Приведите определение ГВ, разработанное Американским институтом ревматологии.

Были предложены 4 критерия диагностики ГВ, чувствительность которых составляет 88 %, а специфичность — 92 %. Если имеют место 2 и более из них, то у пациента можно предположить ГВ (поставить диагноз?)

• Воспалительные изменения слизистой оболочки ротовой полости и/или носа Наблюдаются изъязвления слизистой оболочки ротоглотки и/или гнойные или кровянистые выделения из носа

• Узлы, стойкие инфильтраты или полости, выявляемые на рентгенограмме легких.

• Изменения мочевого осадка: микрогематурия или эритроцитарные цилиндры.

• Типичное гранулематозное воспаление стенки артерии или образование фа-нулем в периваскулярных/экстраваскулярных областях.

3. Перечислите клинические признаки поражения верхних дыхательных путей у больных, страдающих ГВ.

Хроническое воспаление слизистой оболочки верхних дыхательных путей характеризуется образованием гранулем, васкулитом и некрозом тканей, что ведет к появлению клинических симптомов со стороны следующих органов.

Придаточные пазухи носа — хронический синусит является частым признаком заболевания, его проявления наблюдаются у 50 % пациентов, а в целом синуситом страдает около 80 % больных ГВ.

Слизистая оболочка полости носа — хронически текущее воспаление наблюдается почти у 70 % больных, при этом появляются гнойные выделения из носа, носовые кровотечения, язвенные изменения слизистой оболочки. Реже развиваются _| перфорация носовой перегородки и разрушение поддерживающего хряща носа (сед- > ловидная деформация носа).

Слизистая оболочка полости рта — хронически текущее воспаление приводит к i изъязвлениям, которые могут быть болезненными или безболезненными.

Слизистая оболочка глотки — хронически текущее воспаление может привести к ' закупорке слуховой трубы, что, в свою очередь, приводит к развитию либо острого гнойного среднего отита, либо хронического серозного среднего отита.

Слизистая оболочка гортани и трахеи — хронически текущее воспаление может вызывать стенозы гортани и трахеи, что в тяжелых случаях сопровождается стридо-розным дыханием и развитием дыхательной недостаточности.

4. Опишите морфологические признаки поражения респираторных отделов легких при ГВ.

Морфологические признаки поражения респираторных отделов легких при ГВ

Экстраваскулярные воспалительные изменения

Хроническое течение: гранулематозное воспаление

Острое течение: очаги воспаления инфильтрируются нейтрофилами (гнойное воспаление) Васкулит

Хроническое течение: гранулематозное воспаление

Острое течение: нейтрофильная инфильтрация (гнойное воспаление) и развитие фибриноидного

некроза Фиброз

Повреждение легких при ГВ характеризуется различной степенью тяжести хронических (гранулематозных) и острых (с присоединением нейтрофильной инфильтрации) воспалительных процессов; при этом разрушаются альвеолярные перегородки и мелкие кровеносные сосуды. Реже поражаются бронхиальное дерево и крупные кровеносные сосуды.

Хронические воспалительные процессы приводят к образованию гранулем — наиболее типичному проявлению данного заболевания. Они располагаются экстра-васкулярно в интерстициальной ткани альвеолярных перегородок, а иногда — в стенках сосудов и бронхов. При остром течении воспаления в стенках сосудов, интерстициальной ткани и альвеолярных пространствах наблюдаются скопления нейт-рофилов и других клеток воспаления.

При разрешении процессов острого или хронического воспаления происходит либо рассасывание очага воспалительной реакции (без Рубцовых изменений), либо его организация (с отложением коллагеновых волокон и образованием рубца). Острое воспаление может переходить в хроническое с образованием гранулем. У большинства пациентов, страдающих ГВ, при гистологическом исследовании выявляются признаки как хронического, так и острого воспаления чаще всего с преобладанием какого-то одного из них. Если очаг воспаления в легочной ткани локализуется на периферии вблизи висцеральной плевры, то у пациента может развиться хронический фибринозный плеврит.

5. Перечислите клинические признаки поражения респираторных отделов легких при ГВ.

Клинические признаки поражения респираторных отделов легких при ГВ

Симптомы поражения легких у больных, страдающих ГВ, наблюдаются очень часто (в 50 % случаев). В целом же данная патология встречается у 85 % больных и примерно у Уз из них протекает бессимптомно (обнаруживаются лишь изменения на рентгенограмме). Клинические проявления могут быть различными: приступообразный или постоянный сухой кашель без каких-либо других признаков заболевания, незначительное или выраженное кровохарканье, а также острая или хроническая легочная недостаточность.

Хронические воспалительные процессы с образованием гранулем в альвеолярных перегородках и мелких кровеносных сосудах приводят к формированию узелков и/или стойких инфильтратов, выявляемых с помощью рентгенографии грудной клетки (см. рисунок). При обширном поражении может развиться острая или хроническая дыхательная недостаточность. Последняя может возникнуть и на фоне диффузного фиброза легочной ткани, появляющегося как результат рубцевания бывших очагов острого или хронического воспаления.

Острые воспалительные процессы с развитием некротического васкулита мелких кровеносных сосудов и нейтрофильной инфильтрацией экстраваскулярных областей (альвеолярных перегородок и альвеолярных пространств) ведут к возникновению острого диффузного пневмонита и, как следствие, острой дыхательной недостаточности. Кроме того, может наблюдаться капиллярит альвеолярных перегородок, проявляющийся синдромом альвеолярных кровотечений с кровохарканьем и острой дыхательной недостаточностью различной степени.

На обзорной рентгенограмме грудной клетки больного, страдающего ГВ, наблюдается узловое поражение легочной ткани. (Из The Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases Atlanta, American College of Rheumatology, 1991; с разрешения )

6. Какие повреждения могут возникать при ГВ наряду с основным видом поражения верхних и нижних дыхательных путей?

У больных, страдающих ГВ с поражением верхних дыхательных путей, часто развиваются бактериальные синуситы, вызванные Staphylococcus aureus, причиной которых, как правило, является закупорка отверстий придаточных пазух носа вследствие воспалительных процессов в слизистой оболочке. Аналогично, закупорка просвета бронха воспалительным узелком или в результате разрушения его стенки способна привести к возникновению гнойной бактериальной пневмонии дисталь-нее обструкции.

Инфицирование может быть осложнением иммуносупрессивной терапии. Поскольку в лечении применяются, главным образом, глюкокортикоиды и циклофос-фамид, которые подавляют и гуморальный, и клеточный иммунный ответ; у больных повышается вероятность развития легочной инфекции, вызываемой оппортунистическими возбудителями (Pneumocystis cannii, герпесвирусы, микобактерии, грибы и Legionella) и распространенными гноеобразующими бактериями (например, Streptococcus рпеитопгае).

И, наконец, лекарственные препараты могут оказывать непосредственное токсическое действие на легкие. Циклофосфамид, даже в относительно низких дозах, применяемых для лечения ГВ, нередко вызывает развитие легочного фиброза.

7. Перечислите клинические и морфологические признаки поражения почек при ГВ.

Клинические проявления наблюдаются примерно у 15 % больных ГВ, в целом же ткань почек повреждается в 50 %. У большинства пациентов симптомы отсутствуют вовсе

Типичным для ГВ является развитие олигоиммунного очагового сегментарного некротического гломерулонефрита В тяжелых случаях выявляется диффузный гломерулонефрит или гломерулонефрит с полулуниями. С помощью иммунофлюо-ресцентного исследования, как правило, практически не удается обнаружить отложений иммуноглобулинов, иммунных комплексов или комплемента, поэтому данный гломерулонефрит получил название олигоиммунного. Реже возникает васкулит почечных сосудов Это — некротический васкулит, который не всегда сопровождается образованием гранулем

Как правило, гломерулонефрит протекает бессимптомно, однако выявляются изменения в анализе мочи (гематурия, пиурия, протеинурия и клеточные цилиндры), а также снижение функции почек различной степени (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови). Тяжелые прогрессирующие формы поражения почек приводят к развитию острой или хронической почечной недостаточности.

8. Какие органы и системы, помимо верхних и нижних дыхательных путей и почек, вовлечены в патологический процесс при ГВ?

При ГВ в различной степени могут повреждаться любые органы и системы. Кроме того, часто имеют место общие симптомы (потеря аппетита, похудание, слабость, недомогание, лихорадка), что обусловлено, по всей видимости, действием цитокинов, в частности интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6, и фактора некроза опухоли а, которые вырабатываются клетками в очагах воспаления.

Глаза (примерно у 50 %). У 15 % больных выявляется проптоз (выбухание глазного яблока вперед и вниз), возникающий вследствие воспалительных и фиброзных изменений ретробульбарного пространства (сплошная опухоль ретроорбитального пространства). В результате сдавления зрительного нерва, а также нарушения содружественного движения глазных яблок из-за сдавления и воспалительной инфильтрации глазодвигательных мышц уменьшается острота зрения. Менее специфично для ГВ развитие склерита, эписклерита, увеита, конъюнктивита, неврита зрительного нерва и тромбоза артерии сетчатки.

Кожа (50%). В основном наблюдаются пальпируемая пурпура, язвы, подкожные узелки и пузырьковые высыпания. Морфологически обнаруживаются очаги экстра-васкулярного гранулематозного воспаления, некрозы, а также некротический васкулит с образованием гранулематозной инфильтрации в стенке сосуда или без таковой. Детям с такими проявлениями ГВ может быть ошибочно поставлен диагноз пурпуры Шенлейна- Геноха.

Костно-мышечная система (67 %). Обычно имеют место боли в суставах и мышцах. Реже наблюдаются артриты, которые не приводят ни к деформации суставов, ни к разрушению суставного хряща.

Периферическая и центральная нервная система (15 % и 8 % соответственно). Чаще всего поражение периферической нервной системы протекает по типу множественного мононеврита. Нарушение ЦНС включает эпилептиформный синдром, энцефалит, инсульты и повреждение черепных нервов.

Приблизительно у 5 % больных развивается перикардит, впрочем, почти не влияющий на степень наполнения желудочков сердца кровью. Поражение эндокарда, миокарда и коронарных сосудов не характерно. Другие органы и системы крайне редко вовлекаются в патологический процесс при ГВ.

9. Что известно об эпидемиологии ГВ?

Истинных данных о распространенности ГВ нет. Однако известно, что он встречается значительно реже, чем другие ревматические заболевания, такие как ревматоид-ный артрит, системная красная волчанка (СКВ), ревматическая полимиалгия и ги-гантоклеточный артериит. Хотя возраст больных ГВ может быть от 5 до 78 лет, в среднем к моменту распознавания патологии он составляет 41 год, а младше 18 лет — только 16 % пациентов. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Почти 97 % — представители европеоидной расы; и лишь 2 % — американцы африканского происхождения.

10. Дайте определение антинейтрофильным цитоплазматическим антителам (АНЦА).

АНЦА — это антитела, реагирующие со специфическими белками цитоплазмы нейт-рофилов. Они обнаруживаются у людей, страдающих определенными заболеваниями. Если в непрямом иммунофлюоресцентном тесте в качестве источника антигенов использовать нейтрофилы, фиксированные спиртом, то по типу свечения все АНЦА можно разделить на три группы: Ц-АНЦА, П-АНЦА и атипичные АНЦА (см. рисунок). Цитоплазматические, или Ц-АНЦА, создают диффузное свечение цитоплазмы нейтрофилов, перинуклеарные, или П-АНЦА, вызывают околоядерное свечение. Если же невозможно четко определить тип свечения, то речь идет об атипичных АНЦА. Обычно Ц-АНЦА реагируют с протеиназой-3, сериновой протеиназой, находящейся в первичных гранулах нейтрофилов. П-АНЦА вырабатываются к миелопе-роксидазе, реже мишенью является эластаза или другие белки, находящиеся в гранулах нейтрофилов. Для атипичных АНЦА белки-мишени неизвестны, но в некоторых случаях они те же, что и для П-АНЦА.

Типы свечения АНЦА- Ц-АНЦА (слева) и П-АНЦА (справа). Метод непрямой иммунофлюоресценции, в качестве антигена использованы фиксированные спиртом нейтрофилы

11. Какое клиническое значение имеет обнаружение АНЦА у больных, страдающих ГВ?

У больных ГВ практически всегда выявляются Ц-АНЦА, свидетельствующие о присутствии в сыворотке крови антител к протеиназе-З.Чувствительность и специфичность Ц-АНЦА для диагностики ГВ составляет 30-90 % и 98%, соответственно. Столь значительные различия в чувствительности объясняется тем, что наличие антител и их титр зависят от тяжести и активности заболевания. Так, у пациентов, страдающих активным ГВ с клиническими проявлениями только со стороны верхних и нижних дыхательных путей, по сравнению с теми, кто имеет еще и п-ризнаки повреждения почек, обнаруживаются более низкие титры Ц-АНЦА и большее число ложноотрицательных результатов исследования. Помимо распространенности заболевания на наличие и титр Ц-АНЦА влияет активность процесса, проявляющаяся клинической симптоматикой. В целом титр Ц-АНЦА соответствует степени активности ГВ в 60 % случаев. Более того, некоторые исследования показали, что нарастание титра Ц-АНЦА у пациентов с неактивным течением ГВ — предвестник возникновения рецидива. И наконец, поскольку титр Ц-АНЦА повышается лишь при обострениях ГВ и не изменяется на фоне острых инфекционных заболеваний, то с помощью Ц-АНЦА можно отличать обострение ГВ от инфекционного процесса у пациентов в состоянии ремиссии. У некоторых больных ГВ также выявляются П-АНЦА. с

12. При каких заболеваниях в сыворотке крови обнаруживаются Ц-АНЦА? 

По: Kallenberg С G M. et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: Current diagnostic and pathophysio-logical potential Kidney Int., 46:1-15, 1994.

Хотя выявляемые у больного Ц-АНЦА и, соответственно, антитела к протеиназе-3 высокоспецифичны (98 %) для ГВ, они также наблюдаются при других заболеваниях, особенно при микроскопическом полиангиите и идиопатическом гломерулонеф-рите с полулуниями. Интересно, что повреждение клубочков почек при этих трех патологиях неотличимо друг от друга и характеризуется либо полным отсутствием отложений иммунных комплексов, либо очень малым их количеством (олигоиммун-ный гломерулонефрит). Таким образом, олигоиммунные заболевания, сопровождающиеся появлением Ц-АНЦА, составляют отдельную группу аутоиммунных нарушений, и их надо отличать от иммунокомплексных, например, СКВ и болезни антител к базальным мембранам (синдром Гудпасчера).

13. При каких заболеваниях в сыворотке крови выявляют П-АНЦА и атипичные АНЦА?

В то время как обнаружение Ц-АНЦА отражает наличие антител к протеиназе-3 и характерно для ограниченного числа заболеваний, П-АНЦА и атипичные АНЦА могут быть связаны с большим количеством различных антител и встречаться при многих заболеваниях. Перинуклеарное или атипичное свечение дают специфические антитела против миелопероксидазы, эластазы, катепсина G, лактоферрина и (3-глю-куронидазы. П-АНЦА, определяемые при идиопатическом гломерулонефрите с полулуниями, синдроме Черджа-Страусса, микроскопическом полиангиите, узелковом периартериите и ГВ обычно представлены антителами к миелопероксидазе.

Выявляемые при других заболеваниях П-АНЦА менее изучены, но, как правило, это не антимиелопероксидазные антитела.

Заболевания, при которых выявляются П-АНЦА и атипичные АНЦА

МПО — миелопероксидаза; ПЗ — протеиназа-3.

По: Kallenberg С. G. M. etal. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: Current diagnostic and pathophysio-logical potential. Kidney Int., 46: 1-15, 1994; Savige J. A. et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): Their detection and significance: Report from workshops. Pathology, 26: 186-193, 1994.

14. Какие лабораторные показатели, помимо АНЦА, изменяются при ГВ?

Изменения лабораторных показателей при ГВ свидетельствуют о наличии системного воспалительного процесса в организме и поражении органов-мишеней, однако не являются, кроме АНЦА, специфичными для ГВ.

Вследствие системного воспалительного процесса развиваются анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз и повышение СОЭ. Может наблюдаться снижение концентрации альбуминов и повышение глобулинов. Эти изменения происходят под действием циркулирующих в крови цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНОа, которые образуются в связи с воспалением. Важно отметить, что для ГВ лейкопения и тром-боцитопения не характерны, что позволяет отличить его от других аутоиммунных заболеваний.

О гломерулонефрите можно судить по изменениям в анализах мочи: появляются гематурия, пиурия, клеточные цилиндры и протеинурия. Снижение функции почек, вызванное воспалительным процессом, иногда сопровождается повышением концентрации креатинина в сыворотке крови. Ряд исследований помогает выявить поражение органов-мишеней, например, электрокардиография и эхокардиография — перикардит, исследование проводимости в нервах — множественный мононеврит, а МРИ — ретроорбитальную инфильтрацию.

15. Сочетание поражений легких и почек наблюдается при ГВ, болезни Гудпасчера и СКВ. Стандартное окрашивание биопсийного материала почки гематокси-лином и эозином неспецифично. Какие методы исследования ткани почек можно применить для проведения дифференциальной диагностики между этими заболеваниями?

Иммунофлюоресцентное исследование. При болезни Гудпасчера в крови циркулируют антитела к базальным мембранам, которые связываются с антигенными детерминантами базальных мембран клубочков почек и альвеол. К образовавшимся комплексам антиген-антитело присоединяется комплемент, и начинается воспалительный процесс, лежащий в основе гломерулонефрита и альвеолярных кровотечений. Иммунофлюоресцентное окрашивание препарата с помощью антител к им-муноглобулинам (Ig) выявляет равномерное линейное отложение Ig по ходу базальных мембран клубочков.

Гломерулонефрит при СКВ возникает вследствие отложения иммунных комплексов в клубочках почек. Иммунофлюоресцентным методом обнаруживаются гранулярные (очаговые) отложения Ig в клубочках, характерные для иммунокомплекс-ных депозитов.

Патофизиологические механизмы развития гломерулонефрита при ГВ не ясны, но они не связаны ни со свертыванием антител с антигенными детерминантами клубочков, ни с образованием иммунных комплексов. Таким образом, Иммунофлюоресцентное исследование, как правило, приносит либо отрицательные результаты, либо выявляет скудные отложения Ig, обычно в очагах некроза.

16. Каковы причины возникновения ГВ?

Этиология заболевания неизвестна. Учитывая, что процесс начинается чаще всего с поражения верхних дыхательных путей, далее распространяясь на нижние дыхательные пути, а затем на почки, можно предположить попадание этиологического агента воздушно-капельным путем. Однако несмотря на многочисленные исследования различных тканей, взятых от больных, причина развития заболевания (и инфекционного, и неинфекционного происхождения) до сих пор не установлена. Специфичные агенты, способные вызывать гранулематозное воспаление, не выявлены.

17. Что известно о патогенезе ГВ?

Он неизвестен. Поскольку нет значимых отложений иммуноглобулинов в пораженных тканях, ГВ нельзя отнести ни к типичным иммунокомплексным заболеваниям, таким, например, как СКВ, ни к обусловленным появлением аутоантител к каким-либо структурам, как при болезни Гудпасчера. Присутствие гранулематозных и различных CD4+ Т-лимфоцитов позволяет предполагать участие клеточных иммунных механизмов. Кроме того, определенную патологическую роль могут играть антитела к протеиназе-3. В определенных ситуациях, таких как банальная вирусная или бактериальная инфекция, на поверхностных мембранах нейтрофилов и эндотелиальных клеток происходит выработка и экспрессия протеиназы-3 Антитела к протеиназе-3 связываются с этим ферментом, представленным на мембране эндоте-лиоцитов, затем к ним присоединяется комплемент, отчего в стенке сосуда запускается воспалительная реакция и развивается васкулит Антитела к протеиназе-3, соединяясь с этим ферментом на поверхностной мембране нейтрофилов, активируют последние, усиливая течение воспалительной реакции Эти предположения, оставаясь спорными, в настоящее время изучаются

18. Проведите дифференциальную диагностику ГВ.

Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера

¹ AHA — антинуклеарные антитела

19. Каково естественное течение заболевания?

Больные ГВ, особенно с поражением нижних дыхательных путей и почек, при отсутствии адекватного лечения имеют очень плохой прогноз в среднем продолжительность жизни таких пациентов составляет менее года Смерть наступает вследствие дыхательной или почечной недостаточности, присоединения инфекции, поражения других органов или осложнений терапии

Благодаря все большей осведомленности врачей об исследовании на наличие АНЦА и его возрастающей доступности, ГВ сейчас часто диагностируется на ранних стадиях заболевания, иногда еще на этапе, когда поражение ограничено верхними дыхательными путями Наблюдение за такими больными покажет, может ли ГВ протекать доброкачественно, не переходя в форму с полиорганным нарушением, ведущую к летальному исходу

20. Как лечить ГВ?

Стандартная схема лечения включает назначение циклофосфамида (перорально 2 мг/кг/сут) и преднизолона (перорально 1 мг/кг/сут) Спустя 4 нед при наступлении значительного клинического улучшения больного переводят на прием преднизолона через день в течение 1-2 мес, постепенно снижая дозу до абсолютной отмены препарата, если это возможно Лечение циклофосфамидом следует продолжать еще в течение 1 года после достижения полной клинико-лабораторной ремиссии, постепенно снижая дозу на 25 мг каждые 2-3 мес, следя за состоянием больного Главным осложнением является остро развивающаяся лейкопения, поэтому часто приходится подбирать дозу циклофосфамида так, чтобы общее количество лейкоцитов было в пределах 3-3,5 х 10⁶/л, а количество нейтрофилов — в пределах 1-1,5 х 10⁶/л При данной схеме лечения у 75 % больных наступает полная ремиссия, еще у 16 % — значительное улучшение состояния Примерно у % пациентов, у которых удается достичь полной клинико-лабораторной ремиссии, развивается рецидив ГВ, иногда через 16 лет после начала заболевания

У пациентов с молниеносным угрожающим жизни течением ГВ оправданы более агрессивные схемы лечения Начальная доза циклофосфамида в этом случае составляет 3-5 мг/кг/сут, в зависимости от переносимости препарата больным Глюкокор-тикоиды назначают парентерально в дозах, эквивалентных 2-15 мг/кг/сут преднизолона

В связи с тем, что применение стандартных схем лечения ГВ сопровождается лекарственными осложнениями, а иногда и приводит к смерти, для больных с ограниченными формами заболевания или менее активным его течением в настоящее время разрабатываются более щадящие варианты терапии Они включают интермиттирую-щий прием метотрексата перорально в низких дозах, пероральный прием тримето-прима/сульфаметоксазола, интермиттирующую пульс-терапию циклофосфамидом внутривенно, циклоспорин и иммуноглобулин внутривенно Триметоприм/сульфа-метоксазол перорально часто применяется как вспомогательный препарат в лечении больных, традиционно получающих циклофосфамид и преднизолон перорально

Избранная литература

Hoffman G S , Fauci A S Wegener's granulomatosis In Khppel J H Dieppe P A (eds) Rheumatology London, Mosby, 1994, 6 19 1-10

Hoffman G S , Kerr G S , Leavitt R Y et al Wegener granulomatosis An analysis of 158 patients Ann Intern Med,116 488-498,1992

Kallenberg С G M , Brouwer E , Weening J J , Tervaert J W С Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies Current diagnostic and pathophysiological potential Kidney Int, 46 1-15,1994

Mark E J , Matsubara О , Tan-Lm N S , Fienberg R The pulmonary biopsy m the early diagnosis of Wegener's (pathergic) granulomatosis A study based on 35 open lung biopsies Hum Pathol, 19 1065-1071,1988

SavigeJ A , Davies D J , Gatenby P A Anti-neutrophil cyloplasmic antibodies (ANCA) Their detection and significance Report from workshops Pathology, 26 186-193 1994

Yoshikawa Y , Watanabe Т Pulmonary lesions in Wegener s granulomatosis A clmicopathologic study of 2 2 autopsy cases Hum Pathol, 17 401-110,1986