Синдром антифосфолипидных антител

Синдром антифосфолипидных антител

Woodruff Em/en, M.D.

1. Что такое антифосфолипидные антитела?

Антифосфолипидные антитела (аФЛ) представляют собой гетерогенную группу антител к отрицательно заряженным фосфолипидам, включая кардиолипин, фосфати-дилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидные кислоты Низкая концентрация аФЛ может обнаруживаться и у здоровых людей («естественные» антитела), однако при увеличении концентрации антител происходит развитие самостоятельного клинического синдрома.

2. Как измеряется концентрация аФЛ?

В клинической лаборатории для определения уровня аФЛ используют три метода Метод иммуноферментного анализа с кардиолипином (ELISA — enzyme-linked

immunosorbent assay)

Тест на волчаночный антикоагулянт (методы, оценивающие свертываемость крови) Ложноположительный VDRL-тест (VDRL — Venereal Disease Research Laboratory —

лаборатория для изучения венерических заболеваний)

3. Каждый из этих методов оценивает уровень одних и тех же антител?

Нет Некоторые типы аФЛ определяются при выполнении всех трех методов, однако многие — только одним Термин «аФЛ» относится ко всей группе антител, выявляемых хотя бы одним из этих трех методов Термин «волчаночный антикоагулянт» относится к антителам, обнаруживаемым методами оценки свертываемости крови АН-

тикардиолипиновые антитела (аКЛ) измеряют посредством иммуноферментного анализа с кардиолипином (ELISA).

На диаграмме представлено соотношение различных типов аФЛ, выявляемых с помощью антикар-диолипинового теста (ELISA), теста на волчаночный антикоагулянт (ВА) и ложноположительного теста VDRL

4. Что такое волчаночный антикоагулянт? Как он выявляется?

Термином «волчаночный антикоагулянт» описываются аФЛ, выявляемые с помощью тестов свертываемости крови Чаще всего для этой цели применяют метод измерения активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), некоторые лаборатории используют другие коагуляционные тесты, например каолиновое время свертывания крови (КВСК) При измерении аЧТВ (или КВСК) активируется внутренний путь свертывания крови Для образования сгустка активированный фактор X взаимодействует с фактором V и протромбином на отрицательно заряженной поверхности фосфолипидов Присоединенные к фосфолипидам аФЛ препятствуют образованию Va/Xa/протромбинового комплекса, тем самым удлиняя аЧТВ (см схему)

Пути свертывания крови, показаны взаимодействия факторов свертывания крови в период определяемого времени свертывания крови (ПВ для внешнего пути и аЧТВ для внутреннего пути) аФЛ реагируют с фосфолипидами (звездочка), препятствуя образованию Va/Xa/протромбинового комплекса, тем самым удлиняя аЧТВ ПВ — протромбиновое время, аЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

Дефицит того или иного внутреннего фактора свертывания крови также приводит к увеличению аЧТВ. Чтобы это исключить, плазму больного смешивают в соотношении 1 : 1 с нативной плазмой (в которой есть все необходимые факторы свертывания крови). Если удлинение аЧТВ происходит из-за дефицита факторов свертывания, оно нормализуется, если причиной замедления служит какой-то ингибирующий фактор, (например аФЛ), аЧТВ останется удлиненным. Таким образом, для выявления волча-ночного антикоагулянта в лабораторных условиях требуется обнаружение увеличенного аЧТВ, которое не изменяется при смешивании плазмы больного и нативной плазмы в соотношении 1:1. Ингибиторы отдельных факторов свертывания также вызывают удлинение аЧТВ, хотя в этом случае, в отличие от волчаночного антикоагулянта, добавление нативной плазмы в соотношении 1:1 вызывает временное изменение аЧТВ. Некоторые ингибиторы факторов свертывания крови чреваты массивными кровотечениями, поэтому врач-клиницист должен помнить о возможности их существования и быть уверенным в том, что в лаборатории исключили наличие ингибиторов факторов свертывания крови, прежде чем определили волчаночный антикоагулянт.

5. Почему при наличии в плазме волчаночного антикоагулянта протромбиновое время (ПВ) не удлиняется в той же степени, что и аЧТВ?

Для исследования внешней системы свертывания крови (ее работу и оценивает ПВ) процесс коагуляции инициируется путем добавления тканевого фактора, содержащего большое количество фосфолипидов. Фосфолипиды, содержащиеся в тканевом факторе, абсорбируют аФЛ, тем самым препятствуя его ингибирующему влиянию на процессы свертывания. Для запуска внутренней системы свертывания (о ее функции судят по аЧТВ) хватает весьма незначительного количества фосфолипидов, и поэтому тест на аЧТВ более чувствителен к присутствию аФЛ, чем измерение ПВ.

6. Что такое тест с ядом гадюки Рассела?

Определение времени свертывания крови при добавлении яда гадюки Рассела — метод, подтверждающий наличие волчаночного антикоагулянта в сыворотке крови. Яд гадюки Рассела способен прямо активировать фактор X. Таким образом, факторы, задействованные во внутреннем пути свертывания крови, не участвуют в процессе коагуляции. Этот тест проводится так же, как и определение аЧТВ, только в свертывании не участвуют факторы, активирующие фактор X, и требуется меньше фосфолипидов. Значит, результаты, полученные этим методом, не зависят от наличия дефицита факторов свертывания, и данный тест более чувствителен к наличию волчаночного антикоагулянта, чем выявление удлиненного аЧТВ.

7. Для чего проводят нейтрализацию плазмы тромбоцитами?

Замороженные тромбоциты — богатый источник поверхностных фосфолипидов. При добавлении замороженных тромбоцитов в плазму, в которой определяют аЧТВ, аФЛ связываются с поверхностью тромбоцитов, а значит, перестают участвовать в процессе свертывания, что сопровождается нормализацией аЧТВ. Нормализация аЧТВ после добавления замороженных тромбоцитов свидетельствует о наличии в системе фактора, ингибирующего фосфолипиды (волчаночного антикоагулянта).

8. Каково клиническое значение удлиненного ПВ у пациента, имеющего волчаночный антикоагулянт в сыворотке крови?

Увеличение ПВ может быть вызвано очень высокой концентрацией волчаночного антикоагулянта в сыворотке крови, однако чаще оно указывает на недостаток протромбина (фактор II). Это состояние наблюдается при заболеваниях печени, дефиците витамина К

или приеме антикоагулянтов (варфарина). Кроме того, изолированный дефицит фактора II редко сочетается с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с системной красной волчанкой. Очень важно выявить дефицит протромбина, поскольку данное нарушение приводит к развитию тяжелых кровотечений, а не к усилению свертывающей способности крови. Если у больного обнаружено удлинение и аЧТВ и ПВ, то необходимо сразу измерить концентрацию протромбина для исключения его недостаточности.

9. Почему у пациентов, имеющих аФЛ, наблюдается ложноположительный результат VDRL?

Посредством теста VDRL определяют агглютинацию (склеивание) липидных частиц, которые содержат холестерол и отрицательно заряженный фосфолипид кардио-липин, аФЛ присоединяются к кардиолипину этих частиц и вызывают их агглютинацию. Это же наблюдается у больных сифилисом. Ложноположительный характер реакции должен быть доказан отрицательными результатами тестов, непосредственно выявляющих антитела к трепонемам.

10. Какой клинический синдром развивается при повышении концентрации аФЛ?

Увеличение содержания аФЛ сопровождается гиперкоагуляцией. Его проявления:

С — Clot — рецидивирующие артериальные или венозные тромбозы;

L — Livedo reticularis — сетчатое ливедо: поражение кожи туловища и конечностей, похожее на тонкий кружевной узор; ярче проявляется при охлаждении;

О — Obstetrical loss — акушерская патология: привычное невынашивание беременности;

Т — Thrombocytopenia — тромбоцитопения.

11. Как поставить диагноз синдрома антифосфолипидных антител?

При наличии у больного повышенной концентрации аФЛ (по оценкам любого из тестов) и одного из следующих признаков: тромбозы, привычное невынашивание беременности или тромбоцитопения.

12. Где развиваются тромбы при синдроме антифосфолипидных антител?

Как в венозном, так и в артериальном русле. Тромбозы глубоких вен могут возникать в любом участке тела и осложняться эмболиями легочных сосудов. Вследствие тромбозов артериального русла развиваются параличи, наблюдается тромбоз артерий сетчатки и (редко) тромбозы периферических артерий. Рецидивирование тромбозов происходит, как правило (70-80 %), в том же русле (венозном или артериальном), что и в начале заболевания.

13. Приводит ли к кровотечениям тромбоцитопения, развивающаяся при синдроме антифосфолипидных антител?

Очень редко. Тромбоцитопения обычно выражена умеренно (> 50 000 тромбоцитов/мл) и почти никогда не сопровождается кровотечением. Если количество тромбоцитов составляет < 50 000/мл или имеют место эпизоды кровотечения, необходимо искать другую причину тромбоцитопении (например диссеминированное внутрисосудистое свертывание, аутоиммунная тромбоцитопения или тромботичес-кая тромбоцитопеническая пурпура).

14. Насколько велик риск развития начальных клинических проявлений тромбо-образования у пациента с увеличенным содержанием аФЛ?

Для ответа на этот вопрос нужно сначала научиться различать понятия абсолютного риска (риск возникновения осложнения) и относительного (риск возникновения

данного осложнения у больного с аФЛ по сравнению с таковым у человека, у которого этих антител нет). Относительный риск развития инсультов, выкидышей или тромбозов глубоких вен у больных, имеющих аФЛ, в 2-4 раза выше, чем у пациентов, у которых аФЛ отсутствуют. Однако абсолютный риск развития вышеуказанных осложнений невелик. Данных по этой проблеме пока недостаточно. В таблице представлены сведения об относительном и абсолютном риске развития первого инсульта.

Относительный и абсолютный риск развития первого инсульта

В таблице относительным риском обозначено соотношение частоты инсультов у больных с фактором риска по сравнению с таковым у людей без него. Абсолютный риск определяется как частота инсультов на 1000 пациентов, имеющих данный фактор риска.

15. Каков риск развития повторного осложнения вследствие увеличенного тром-бообразования у больного с повышенной концентрацией аФЛ?

Риск развития повторных тромботических осложнений резко возрастает у пациентов с повышенной концентрацией аФЛ, нежели у людей без данного фактора риска. Исследований, включающих наблюдение за контрольной группой, мало; по приблизительным оценкам, среди нелечившихся больных частота повторных осложнений составляет 15-19 случаев на 100 пациентов в год. По существующим данным, после первого инсульта частота развития повторного нарушения мозгового кровообращения у пациентов, имеющих аФЛ в сыворотке крови, составляет 18,7 % в год.

16. Насколько часто аФЛ являются причиной рецидивирующих тромбозов или привычного невынашивания беременности?

Какой-либо тип коагулопатии наблюдается у 10-30 % пациентов с рецидивирующими тромбозами. Среди коагулопатии чаще всего встречаются потеря способности белка С к активации, дефицит белка С или S (или нарушение их структуры) и повышенная концентрация аФЛ. У 5-20 % женщин, страдающих привычным невынаши-ванием беременности, и у 5-10 % пациентов с рецидивирующими тромбозами причиной их заболевания служит повышенная концентрация аФЛ.

17. Постоянна ли концентрация аФЛ?

Нет. Не исключено колебание содержания аФЛ — как спонтанное, так и в ответ на какие-то патологические процессы в организме, например обострение системной красной волчанки, тромботические осложнения или изменения, связанные с беременностью и родами. При лечении антифосфолипидного синдрома концентрация аФЛ может меняться, а может и оставаться на прежнем уровне.

18. Каковы особенности невынашивания беременности, связанного с аФЛ?

Выкидыш, обусловленный повышенной концентрацией аФЛ, вероятен на любом сроке беременности, но чаще — во втором или в третьем триместре. Исследование

плаценты погибших плодов выявило множественный тромбоз мелких сосудов. Это наблюдение позволило утверждать, что невынашивание беременности является следствием плацентарной недостаточности.

19. Перечислите основные группы заболеваний, при которых наблюдается увеличение образования аФЛ.

Повышение выработки аФЛ часто связано с хронической стимуляцией иммунной системы. Основные группы причин стимуляции легко запоминаются с помощью мнемонического сочетания MAIN («основной»):

М — Medications — лекарственные препараты;

А — Autoimmune — аутоиммунные заболевания;

I — Infectious — инфекционные заболевания;

N — Neoplasms — злокачественные опухоли.

20. Прием каких препаратов приводит к повышению концентрации аФЛ?

Таких препаратов множество, в том числе фенотиазины и другие средства, вызывающие лекарственную волчанку: хлорпромазин (фенотиазин), гидралазин, фенитоин, прокаинамид и хинидин.

21. При каких инфекционных заболеваниях наблюдается повышение содержания аФЛ?

Течение многих острых инфекций (как вирусных, так и бактериальных) сопровождается транзиторным увеличением содержания аФЛ. Хронические инфекционные заболевания, и особенно ВИЧ-инфекция, также провоцируют образование аФЛ; у 60-80 % ВИЧ-инфицированных пациентов возрастает концентрация аФЛ. У таких больных аФЛ чаще всего выявляются с помощью теста с кардиолипином ELISА. Концентрация аФЛ не соответствует тяжести или стадии ВИЧ-инфекции.

22. Повышен ли у инфекционных больных с аФЛ риск тромбообразования?

Скорее всего нет. Сообщается, что аФЛ, обнаруживаемые у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (в частности системной красной волчанкой), вызывают, как правило, тромботические осложнения, а вот аФЛ, выявляемые у пациентов с инфекционными заболеваниями (например, ВИЧ-инфекцией), очевидно, не приводят к гиперкоагуляции. Однако эпизоды тромбообразования имели место у больных, у которых возрастание концентрации аФЛ было обусловлено приемом лекарств или вирусной инфекцией. На сегодняшний день нет возможности отличить аФЛ, оказывающие тромбогенное действие, от аФЛ, не вызывающих гиперкоагуляцию.

23. Каковы различия между первичным и вторичным синдромами антифосфолипидных антител?

Вторичный синдром антифосфолипидных антител (САА) диагностируют, если известна причина увеличения образования аФЛ (основное заболевание). Это может быть системная красная волчанка, инфекционное заболевание или прием лекарств. Первичный САА диагностируют в том случае, если нет никакой известной причины, вызвавшей повышение содержания аФЛ. Клиническое течение первичного САА не отличается от такового при вторичном САА, за исключением наличия или отсутствия основного заболевания. Тактика ведения больного также одинакова, хотя при вторичном САА необходимо устранить возможную причину повышения концентрации аФЛ (например, отменить лекарственный препарат) и лечить основное заболевание (в частности волчанку).

24. Каков механизм тромбообразование in vivo при повышенной концентрации аФЛ?

До сих пор не совсем ясно, что является непосредственной причиной тромбоза: то ли повышение концентрации аФЛ, то ли сочетание двух отдельных симптомов. При гистологическом исследовании сосудов пациентов с САА выявлено отсутствие воспаления вокруг формирующегося тромба («мягкая» васкулопатия). Это доказывает, что патологические процессы при САА в корне отличаются от таковых при васкули-те. Предложено множество гипотез, объясняющих, каким образом аФЛ приводят к гиперкоагуляции, в том числе к разрушению противосвертывающей системы белков С и S и прямому взаимодействию антител с тромбоцитами или эндотелиальными клетками. Однако до сих пор нет ни достаточного количества данных, ни гипотез, раскрывающих в полной мере механизмы развития тромботических осложнений у большинства пациентов.

25. Как лечить больную, у которой выявлена повышенная концентрация аФЛ, но в анамнезе нет ни тромбозов, ни случаев невынашивания беременности?

Пациентке показана консервативная терапия. Хотя есть доказательства, что у таких больных возрастает относительный риск развития тромботических осложнений, их абсолютный риск невелик и не превышает риска осложнений, связанных с агрессивным лечением. В настоящее время пациентам с такой патологией рекомендуется принимать одну таблетку аспирина в день.

26. Как лечить больного с одним (или более) тромботическим осложнением и с повышенной концентрацией аФЛ?

Пациенты с выраженными тромботическими нарушениями должны длительное время (возможно всю жизнь) принимать антикоагулянты (варфарин). Имеются данные о том, что тромбозы могут рецидивировать на фоне лечения одним аспирином или варфарином в низких дозах. Поэтому рекомендуется назначать такую дозу варфари-на, чтобы INR была в пределах 3-4. В двух исследованиях было установлено, что на таком уровне свертывающей способности крови крайне редко развиваются рецидивы тромбообразования. Однако на этом гипокоагуляционном фоне резко возрастает опасность развития опасных для жизни кровотечений, поэтому за больными нужно тщательно следить. Для предупреждения рецидивирования тромботических нарушений требуются большие дозы антикоагулянтов, поэтому мнения относительно пожизненного приема антикоагулянтов расходятся при «малых» тромбозах (неосложненные тромбозы глубоких вен). В то же время все признают необходимость такого лечения при «больших» тромбозах (инсульты, эмболии ветвей легочных артерий).

27. Каков наилучший метод лечения для беременной пациентки с повышенной концентрацией аФЛ, у которой в прошлом был выкидыш?

Больная нуждается в тщательном наблюдении в связи с высоким риском невынашивания беременности. Нецелесообразно вводить гепарин подкожно в дозе 7500-12 000 ЕД два раза в день. При использовании таких доз постоянный контроль за свертываемостью крови необязателен. Пациентке также следует назначить ежедневный прием одной таблетки «детского» аспирина. Проверенных данных о том, что кор-тикостероиды улучшают состояние плода, нет.

28. Как выявляют аФЛ у больных, принимающих антикоагулянты?

Определение концентрации аФЛ с помощью антикардиолипинового теста ELISA или VDRL-теста не зависит от приема антикоагулянтов и может применяться у па-

циентов, у которых в схему лечения входят варфарин или гепарин. Однако эти препараты влияют на результаты тестов, оценивающих свертываемость крови, и в таких ситуациях к определению волчаночного антикоагулянта нужно подходить с осторожностью. У больных, которым вводится гепарин, плазму обязательно обрабатывают гепариназой для удаления гепарина перед проведением исследования. У пациентов, принимающих варфарин, удлиняется протромбиновое время; аЧТВ обычно не изменяется. Таким образом, возрастание аЧТВ у больного, который получает варфарин, продолжает служить подтверждением наличия волчаночного антикоагулянта. Поскольку варфарин угнетает образование витамин К-зависимых факторов, смешивание плазмы больного с нативной плазмой в сочетании 1 : 1 нивелирует дефицит факторов, обусловленный действием варфарина. Итак, если изменение параметров свертывания крови произошло из-за приема варфарина, то и ПВ и аЧТВ после добавления нативной плазмы нормализуются. Если же аЧТВ не снижается до нормального уровня, то это является, как уже обсуждалось выше, признаком наличия волчаночного антикоагулянта.

29. Как контролировать свертываемость крови у пациента, получающего гепарин, у которого удлинение парциального тромбинового времени обусловлено наличием волчаночного антикоагулянта?

У таких больных дозу гепарина корректируют исходя из общего времени свертываемости крови. Кроме того, можно использовать тромбиновое время, которое оценивает функцию части каскада системы свертывания крови, не ингибируемую аФЛ. Варфарин прежде всего влияет на ПВ, которое, как уже обсуждалось, не обусловлено наличием волчаночного антикоагулянта. Таким образом, изменение ПВ является адекватным показателем действия варфарина даже у больных с волчаночным антикоагулянтом.

30. В каких случаях необходимо проводить исследование на аФЛ?

Все три теста на аФЛ входят в стандартный диагностический минимум обследования пациентов с гиперкоагуляционным синдромом, в частности у больных с тромбозами глубоких вен, эмболией ветвей легочной артерии или с нетипичными или ранними «большими» тромботическими поражениями, включая инсульт и инфаркт миокарда. Кроме того, концентрацию аФЛ обязательно проверяют у женщин с привычными выкидышами (> 2). Скрининг-обследование всех беременных нааФЛ экономически невыгодно.

31. Влияет ли концентрация или тип аФЛ на степень риска развития тромботических осложнений?

Данные по этому вопросу противоречивы и сомнительны. Тем не менее большинство наблюдений показывают, что с повышением концентрации аФЛ возрастает степень риска развития тромбоза, и что антитела класса IgG (аКЛ, определяемые с помощью ELISA) оказывают более выраженное тромбогенное действие, чем антитела классов IgA или IgM. Наличие волчаночного антикоагулянта (аФЛ, выявляемые методами оценки свертываемости крови) сопровождается еще более высоким риском тромбо-образования, нежели аКЛ. У пациентов, у которых наблюдается только ложнополо-жительный VDRL-тест, степень риска тромботических осложнений не увеличена. Однако эти выводы не настолько точны, чтобы менять схемы лечения; у пациента с клиническими проявлениями тромбоза и увеличенной концентрацией аФЛ не следует менять терапию, основываясь на уровне и изотипе обнаруженных аФЛ.

Избранная литература

Branch D W, Silver R M.BlackwellJ L etal Outcome of treated pregnancies m women with antiphosphohpid syndrome- An update of the Utah experience Obstet. Gynecol., 80 614-620,1992

Brey R L. Stroke prevention in patients with antiphosphohpid antibodies. Lupus, 3: 299-302, 1994.

Cowchock F. S., Reece E. A., Balaban D. et al Repeated fetal losses associated with antiphosphohpid antibodies: A collaborative randomized trial comparing predmsone with low-dose heparm treatment. Am. J. Obstet. Gynecol., 166.1318-1323, 1992.

Inbar O., Blank M., Faden D. et al. Prevention of fetal loss in experimental antiphosphohpid syndrome by low-molecular-weight heparm. Am. J Obstet Gynecol, 169.423-426,1993

Khamashta M A, Cuadrado M. J., Mujie F et al. The management of thrombosis in the antiphosphohpid-antibody syndrome N Engl J Med., 332-993-997, 1995

Kittner S J, Gorelick P. В Antiphosphohpid antibodies and stroke An epidemiological perspective Stroke 23 (suppl I): I-19-1-22, 1992.

Levme S. R , Brey R L., Joseph C. L. M., Havstad S. Risk of recurrent thromboembolic events m patients with focal cerebral ischemia and antiphosphohpid antibodies. Stroke 23 (suppl I) I-29-I-32,1992.

Lockshm M. D Antiphosphohpid antibody syndrome. Rheum. Dis. Clm North Am , 20: 45-59, 1994

Lockshm M. D Which patients with antiphosphohpid antibody should be treated and how’ Rheum Dis Clm North Am., 19- 235-247,1993.

McNeil H. P., Chesterman C. N, Knhs S A Immunology and clinical importance of antiphosphohpid antibodies. Adv Immunol, 49 193-280,1991

Rosove M H., Brewer P. M. C. Antiphosphohpid thrombosis: Clinical course after the first thrombotic event m 70 patients. Ann. Intern. Med., 117:303-308,1992.

Sammantano L. R, Gharavi A E., Lockshm M D Antiphosphohpid antibody syndrome’ Immunologic and clinical aspects. Semin. Arthritis Rheum., 20: 81-96, 1990.

Tnplett D A Antiphosphohpid antibodies and thrombosis- A consequence, coincidence, or cause? Arch Pathol Lab. Med., 117 78-88, 1993

"Синдром антифосфолипидных антител"
поделиться

Depils

Depils

Я люблю в жизни каждое мгновение, замечаю повсюду счастье и любовь, наслаждаюсь собой и общением с миром. А вы как?

Вас может заинтересовать...

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарии проходят премодерацию и будут опубликованы после проверки, если они не нарушают правила сайта.

Do NOT follow this link or you will be banned from the site!