Системная красная волчанка

rian L. Kotein, M.D.

1. Кто в основном болеет системной красной волчанкой?

Женщины в возрасте от 15 до 45 лет. Хотя СКВ встречается практически в любом возрасте, достоверное повышение заболеваемости отмечается среди женщин детородного возраста. В молодом и среднем возрасте соотношение женщин и мужчин, заболевших СКВ, составляет > 8 : 1, но в детском возрасте или после менопаузы соотношение уменьшается до 2 : 1. Это обстоятельство подтверждает предположение, что в возникновении и развитии СКВ определенная роль принадлежит половым гормонам (гипотеза, которая подтверждена экспериментально исследованиями моделей волчанки на животных). Подчеркнем, что хотя у мужчин заболевание развивается значительно реже, протекает оно столь же тяжело, как и у женщин. Кроме того, заболеваемость СКВ в США в 2-4 раза выше у чернокожего населения и людей испанского происхождения, нежели у белокожих.

2. Перечислите критерии диагностики СКВ.

Для установления диагноза СКВ по результатам клинического обследования необходимо наличие 4 из 11 критериев, выявляющихся последовательно или одновременно в течение любого периода наблюдения за больным.

По: Tan E. M. et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.,25: 1271-1277, 1992.

3. Соответствуют ли диагностические критерии СКВ практике диагностики этого заболевания?

Данные критерии — весьма удобный инструмент для диагностики СКВ, однако необходимо учесть, что они разрабатывались скорее для научных исследований, а не для установления диагноза. Эти критерии недостаточно чувствительны для диагностики при легком течении заболевания или у пациентов на ранних стадиях болезни. Так, если у больного выявляются классическая эритема на скулах и высокий титр AHA, то у него наверняка СКВ (однако соответствия вышеизложенным критериям в этом случае нет). Аналогично, у пациента с гломерулонефритом, повышенным титром антител к ДНК и положительным тестом на AHA можно смело предполагать наличие СКВ.

4. Докажите, что на развитие СКВ влияют генетические факторы.

Наилучшим доказательством принадлежности СКВ к генетически детерминированным заболеваниям служат результаты исследований, продемонстрировавших увеличение частоты случаев СКВ в семьях пациентов с данным заболеванием. Так, если у одного из однояйцевых близнецов диагностирована СКВ, то риск заболеть ею для другого близнеца составляет 1 : 3 (24-60 %, по данным различных исследований); у разнояйцовых близнецов риск значительно снижается (-2-5 %). Однако по сравнению с таковым в общей популяции (-1 : 1000 для белых женщин) этот риск представляется высоким.

Исследования популяции показали, что предрасположенность к возникновению СКВ, как и других аутоиммунных заболеваний у людей, связана с определенными генами II класса гистосовместимости (HLA). Дополнительные подтверждения влияния генетических факторов получены на экспериментальных моделях волчанки у животных при исследовании инбредной линии мышей, у которых возможны выработка волчаночноподобных антител и развитие клинической картины болезни.

5. Какие лабораторные данные наиболее информативны при СКВ?

Выявление AHA. Более чем 99 % больных СКВ имеют повышенные титры AHA в сыворотке крови, и это признано лабораторным маркером СКВ. Однако данный тест не является строго специфичным для СКВ.

6. Какой скрининг-тест на выявление AHA обычно проводится в клинической лаборатории?

Сегодня для выявления AHA чаще всего применяют метод непрямой иммунофлюо-ресценции. Сыворотка больного разводится и наносится на стекло с зафиксированными на нем либо отдельными клетками, либо кусочками ткани. После этого свободные антитела отмываются и в качестве второго реагента добавляются антитела к человеческим иммуноглобулинам, меченные флюоресцирующим веществом. Они связываются с антителами сыворотки пациента, которые прикрепились к структурам ядер клеток. Затем препарат рассматривают в люминесцентном микроскопе, где видно свечение ядер клеток. Результаты оцениваются как положительные или отрицательные и регистрируется наибольшее разведение (титр) сыворотки больного, при котором реакция еще остается положительной.

Метод непрямой иммунофлюоресценции.

Положительная реакция — выявляется периферический тип ("ободок") свечения. Исследование начинают с разведения сыворотки 1 : 40, а для того чтобы считать тест положительным, необходимо разведение как минимум 1: 80. Минимальное диагностическое разведение подбирается с таким расчетом, чтобы тест был положительным в контрольной группе здоровых людей менее чем в 5 % случаев. Но даже при использовании разведения более 1: 80 из 40 пациентов с положительным результатом теста на AHA в среднем один человек будет страдать СКВ. Частота ложнополо-жительных реакций также повышается по мере увеличения возрастного показателя. В заключение исследования отмечают еще и тип свечения ядра: периферическое, диффузное, крапчатое или нуклеолярное. Периферическое (выявляющее антитела к дезоксинуклеопротеинам) свечение наиболее специфично для СКВ, в то время как крапчатое, чаще всего обнаруживаемое у больных СКВ и людей, страдающих другими заболеваниями, имеет наименьшее диагностическое значение. Тип свечения на сегодняшний день не так важен, поскольку при положительном результате теста на AHA определяется соотношение типов AHA, в том числе типов аутоантител, высокоспецифичных для СКВ.

7. Какие AHA имеют наибольшее значение для диагностики СКВ?

Скрининг-тест на AHA имеет низкую специфичность и бывает положительным при других ревматических и прочих заболеваниях, в основе которых лежит воспаление. Выявление определенных типов AHA, особенно антител к двуспиральной ДНК и к Sm-антигену, более значимо для диагностики СКВ. Чем выше концентрация антител к данным ядерным антигенам, тем больше вероятность наличия СКВ.

8. Перечислите типы антител, которые чаще всего обнаруживаются у больных СКВ? Каково их клиническое значение?

• Типы аутоантител при СКВ и их клиническое значение
• Антигены клеточных мембран Эритроциты Тромбоциты Клетки нервной ткани
• Неполитическая анемия Тромбоцитопения
• Неврологические расстройства (диффузное поражение нервной системы)
• РНП — рибонуклеопротеин.

9. Опишите четыре типа поражения кожи при СКВ.

 

 

 

 

1. Высыпания на скулах по типу "бабочки". Высыпания являются типичным примером кожной реакции при фотосенсибилизации и свидетельствуют о наличии у больного системного заболевания. Очаги располагаются на щеках, распространяются на спинку носа; при этом носогубные складки не поражаются. Высыпания представлены эритематозными пятнами, плоскими или приподнятыми над поверхностью кожи. Очаги не оставляют рубцов после заживления.

2. Множественные высыпания на коже вследствие фотосенсибилизации. Многие остро развивающиеся поражения кожи при СКВ появляются вследствие фотосенсибилизации, поэтому локализуются на открытых участках тела. Эта сыпь идентична малярной сыпи; она проходит без образования рубцов.

3. Подострая красная волчанка. Приподнятые эритематозные очаги также развиваются как реакция на солнечный свет. При этой форме заболевания часто обнаруживаются антитела к Ro/SS-А. Очаги не фиксированы, подчас имеют кольцевидную форму, форму полумесяца, иногда с шелушением в центре. Рубцевание не происходит, но могут оставаться участки депигментации на месте бывшего поражения кожи, что особенно заметно у темнокожих людей.

4. Дискоидная красная волчанка. Поражение начинается с появления эритема-тозных папул или бляшек, которые постепенно растут и превращаются в похожие на монеты (дискоидные) хронические очаги с истоичением эпителия, атрофическими изменениями и фолликулярным гиперкератозом в центре. Повреждение кожи распространяется путем вовлечения в активный воспалительный процесс новых участков кожи на периферии очага, оставляя в центре рубцовую атрофию, депигментацию и участки алопеции. Очаги часто заживляются с образованием рубцов. Типична локализация бляшек на лице, волосистой части головы, шее и разгибательных поверхностях предплечий. У некоторых больных длительное время наблюдаются только поражения кожи без признаков системного заболевания. Однако у 15-30 % пациентов с СКВ дискоидные высыпания развиваются на разных этапах заболевания.

Реже наблюдаются буллезные поражения кожи, пальпируемая пурпура вследствие васкулита мелких сосудов, крапивница, которая также обусловлена васкули-том мелких сосудов, целлюлит с подкожными узелками и сетчатое ливедо, нередко сочетающееся с наличием антифосфолипидных антител.

10. Назовите самые частые причины смерти больных СКВ.

1. Инфекции.

2. Волчаночный нефрит, почечная недостаточность и ее осложнИйя.

3. Поражение сердечно-сосудистой системы.

4. Поражение ЦНС.

Инфекционные осложнения развиваются скорее как следствие иммуносупрессив-ной терапии, особенно длительного лечения большими дозами кортикостероидов, нежели в результате тяжелого течения самого заболевания. Поражение сердечнососудистой системы в большинстве случаев возникает в поздние сроки болезни после нескольких лет терапии и обусловлено целым рядом причин. Так, атероскле-ротическое поражение сосудов при СКВ можно связать с метаболическими расстройствами, в частности с нарушением липидного обмена при использовании кортикостероидов. Развиваются нефротический синдром, гипертензия, вторичное повреждение сосудов иммунными комплексами, антифосфолипидными антителами, нарушаются функции тромбоцитов. Наиболее важным прогностическим фактором служит наличие у больного, страдающего СКВ, поражения почек (а также степень тяжести этого поражения). Он позволяет оценить не только вероятность развития почечной недостаточности, но и допустимость назначения больному потенциально токсичных препаратов (высоких доз преднизолона и цитостатиков) для лечения основного заболевания.

11. Какие поражения кожи кистей подтверждают диагноз СКВ?

Для СКВ почти патогномоничным является поражение кожи (фотография слева). Представленное эритематозными очагами на тыльной стороне кисти и пальцев, а также изменением кожи между суставами. На фотографии справа (для сравнения) поражение кожи располагается над пястно-фаланговыми и проксимальными межфа-ланговыми суставами; подобные очаги (папулы Готтрона) характерны для дермато-миозита.

(Из Revised Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases Atlanta, American College of Rheumatology, 1991, с разрешения )

12. Назовите пять проявлений волчанки, которые требуют применения больших, доз глюкокортикостероидов.

• Высокие дозы кортикостероидов назначают в следующих случаях
• 1. Волчаночный нефрит, тяжелое течение
• 2. Тяжелые поражения ЦНС
• 3. Аутоиммунная тромбоцитопения с крайне низким уровнем тромбоцитов (< 30 000/мм³)
• 4 Аутоиммунная гемолитическая анемия
• 5 Острый люпус-пневмонит.

Другие состояния, при которых может потребоваться введение больших доз кортикостероидов (более 60 мг/сут у взрослых), включают тяжелые васкулиты с поражением внутренних органов, серьезные осложнения серозита (плеврит, перикардит, перитонит) и, иногда, тяжелое общее состояние больного. Отметим, что некоторые проявления СКВ не следует лечить высокими дозами кортикостероидов (волчаноч-ный артрит, кожные высыпания и др.).

13. Какова классификация различных форм волчаночного нефрита, предложенная ВОЗ?

В целом между морфологическими изменениями и тяжестью клинических проявлений существует взаимозависимость; знание морфологии помогает также прогнози ровать дальнейшее течение заболевания Необходимо, однако, подчеркнуть, что оп

ределение гистологического типа поражения почек клинически малозначимо и почти не добавляет полезной информации к уже имеющимся результатам лабораторных исследований (анализы мочи, уровень протеинурии и данные специальных тестов функции почек)

Интерпретируя данные гистологического исследования, надо иметь в виду, что результаты биопсии — лишь отражение процесса, протекавшего в почках на момент забора материала С течением времени патологический процесс проходит разные стадии, о чем свидетельствуют повторные исследования биоптата в динамике По результатам повторной биопсии установлено, что более 40 % больных необходимо относить к следующему классу классификации ВОЗ

14. Назовите ключевые гистологические признаки мезангиального нефрита. Каково их клиническое значение?

Мезангиальный нефрит (II класс по ВОЗ) характеризуется отложением иммунных комплексов в мезангии, которые лучше всего определяются методами иммунофлю-оресценции и электронной микроскопии Отсутствие видимых изменений в биопта-те при световой микроскопии позволяет отнести заболевание к классу ПА по ВОЗ. Пролиферация мезангия и/или утолщение матрикса, выявляемые при световой микроскопии, характерны для класса ПВ При данном гистологическом типе иммунные депозиты в капиллярных петлях клубочков не обнаруживаются. У больных, страдающих мезангиальным нефритом, практически отсутствуют клинические проявления, анализы мочи и данные исследований функции почек в пределах нормы либо близки к норме. Заболевание редко требует проведения дополнительного лечения

15. Назовите ключевые гистологические признаки очагового пролиферативного гломерулонефрита. Каково их клиническое значение?

При очаговом пролиферативном гломерулонефрите (III класс по ВОЗ) происходит пролиферация мезангиальных, эндотелиальных клеток и/или клеток воспаления. Эти клетки заполняют пространство клубочка и сдавливают его Активный воспалительный процесс захватывает, как правило, часть клубочка (< 50 %) У больных выявляются протеинурия и гематурия, но выраженной потери белка (как при нефроти-ческом синдроме) не наблюдается Быстро прогрессирующее ухудшение функции почек при данном типе встречается редко

16. Диффузного пролиферативного гломерулонефрита (ДПГН)?

Диффузный пролиферативный гломерулонефрит (IV класс по ВОЗ) диагностируется почти у всех больных СКВ, у которых развилась почечная недостаточность ДПГН характеризуется вовлечением в процесс более 50 % ткани клубочка с генера-лизованной пролиферацией мезангиальных и эндотелиальных клеток. Часто обнаруживаются воспалительная клеточная инфильтрация и очаги некроза. Эти изменения приводят к облитерации капиллярных петель и склерозированию клубочков Определяются также участки утолщения базальной мембраны Иммунофлюорес-центная микроскопия помогает обнаружить обширные отложения иммуноглобули-нов и комплемента в мезангии и капиллярных петлях клубочков, а электронная микроскопия — депозиты иммунных комплексов как в субэндотелиальных, так и в субэпителиальных слоях стенки капилляров.

Выявляются протеинурия, гематурия и постепенное ухудшение функции почек. Нередко развивается артериальная гипертензия /ылли«кк» ui ш ю.< > и > . s/ >

17. Что такое мембранозная нефропатия?

Мембранозная нефропатия (V класс по ВОЗ) гистологически характеризуется диффузным утолщением базальной мембраны. Клеточный состав клубочков не изменен. На базальной мембране методами электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии определяются отложения иммуноглобулинов и комплемента.

У больных, страдающих только мембранозной нефропатией, часто выявляется интенсивная протеинурия с незначительной гематурией или минимальными нарушениями функции почек. У 10-30 % пациентов в течение 10 лет постепенно развивается хроническая почечная недостаточность. Мембранозная нефропатия также может рассматриваться как переходная стадия, наступающая в процессе лечения пролиферативногогломерулонефрита.

18. Какие критерии при анализе биопсии почек у больного СКВ используются для оценки активности, а какие для оценки перехода процесса в хроническую форму?

Индексы активности и хронизации процесса

Индекс хронизации подсчитывается следующим образом: каждый параметр оценивается в баллах от 0 до 3 в зависимости от тяжести поражения, после чего все баллы складываются.

Гломерулосклероз и фиброзные полулуния оцениваются так:

• О — отсутствуют;
• 1 — поражено менее 25 % ткани клубочка;
• 2 — поражено 25-50 % ткани клубочка;
• 3 — поражено более 75 % ткани клубочка.

Атрофия канальцев и Интерстициальный фиброз оцениваются по степени тяжести:

• О — отсутствуют;
• 1 — легкая;
• 2 — умеренная;
• 3 — тяжелая степень.

Максимальный индекс хронизации — 12 баллов.

Для подсчета индекса активности каждый параметр оценивается в баллах от 0 до 3 в зависимости от степени выраженности процесса, после чего все баллы складываются. Наличие фибриноидного некроза и клеточных полулуний оценивается в 2 балла и выше. Максимальный индекс активности — 24 балла.

19. Какова диагностическая ценность гистологического исследования при определении степени перехода процесса в хроническую форму?

Индекс активности и индекс хронизации волчаночного нефрита разработаны с целью более точного прогнозирования течения заболевания и для выявления пациентов, нуждающихся в активной терапии. Для определения индекса хронизации применяют четыре гистологических параметра (которые характеризуют необратимое

повреждение ткани почек), а для определения индекса активности — шесть параметров (которые отражают активность патологического процесса).

В последние несколько лет данная система подсчета баллов получила широкое распространение, поскольку в исследованиях продемонстрирована ее эффективность в плане прогноза течения заболевания. Многие (но не все) исследователи отмечают, что высокий индекс хронизации сопряжен с большим риском развития почечной недостаточности. Принимая во внимание его ценность как прогностического фактора, а также то обстоятельство, что наличие хронического повреждения приводит к необратимым изменениям, некоторые исследователи рекомендуют использовать индекс хронизации как руководство к проведению активной терапии. В частности, терапия препаратами типа циклофосфамида дает лучшие результаты у пациентов с умеренным индексом хронизации.

Напротив, индекс активности не представляет особой ценности как прогностический фактор течения заболевания. Лишь около половины исследований показали, что более высокий индекс активности соответствует повышенному риску развития почечной недостаточности. Дело в том, что активность процесса подавляется проводимым лечением, в то время как хроническое повреждение вызывает необратимые изменения.

20. Какие исследования сыворотки крови наиболее информативны у пациента с волчаночным нефритом?

Только титр антител к двуспиральной ДНК коррелирует с активностью волчаночно-го нефрита. Следовательно, такому больному необходимо назначить серологические тесты, выявляющие содержание антител к двуспиральной ДНК. Кроме того, у пациентов с активным люпоидным нефритом снижается концентрация комплемента СН₃о и его компонентов СЗ и С4, что также может служить характеристикой степени активности процесса в ткани почек.

21. Докажите, что антитела к двуспиральной ДНК играют важную роль в патогенезе волчаночного нефрита.

Антитела класса IgG к двуспиральной ДНК играют важную роль в развитии люпоид-ного нефрита.

• Доказательством этому служат:
• 1. При активном течении заболевания в клубочках почек больных людей и экспериментальных животных обнаружены антитела к двуспиральной ДНК.
• 2. Концентрация антител класса IgG к двуспиральной ДНК в ткани клубочков значительно выше, нежели в сыворотке крови и других органах.
• 3. При длительном наблюдении за группой пациентов с СКВ выявлено, что высокая концентрация циркулирующих антител к двуспиральной ДНК часто предшествует возникновению активного гломерулонефрита или сочетается с ним.
• 4. В экспериментах на животных продемонстрировано, что введение определенных моноклональных антител класса IgG к двуспиральной ДНК или экспрессия генов, которые отвечают за патологическую выработку этих антител, вызывает поражение клубочков почек.

Необходимо подчеркнуть, что оценка степени поражения почек по уровню антител к двуспиральной ДНК приблизительна. Так, многочисленные исследования подтверждают, что гломерулонефрит при СКВ способен развиваться при отсутствии повышенной концентрации сывороточных антител к ДНК. И хотя не исключено получение таких результатов по причине недостаточной чувствительности существую-

щих методов обнаружения антител к ДНК, все же они служат доказательством того, что аутоантитела к другим антигенам также принимают участие в повреждении ткани почек при люпоидном нефрите.

22. Как антитела к двуспиральной ДНК вызывают развитие гломерулонефрита при СКВ?

Антитела к ДНК не образуют в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов, поэтому повреждения последними клубочков почек не происходит. Даже у пациентов с активным гломерулонефритом (и в экспериментах на животных) с резко повышенной концентрацией антител к ДНК в клубочках почек было сложно обнаружить иммунные комплексы ДНК-антитело в сыворотке крови. Для объяснения патогенетической роли данных антител выдвинуто две теории.

Первая теория основана на предположении, что комплексы ДНК-антитело формируются в клубочке (образование комплекса in situ), а не доставляются циркулирующей кровью. Предложена модель, в которой сначала в клубочке задерживается ДНК, а затем к ней присоединяются антитела. Отметим, что в крови пациентов с СКВ определяется повышенная концентрация свободно циркулирующей ДНК. Таким образом, компоненты ядер клеток, циркулирующие в сыворотке крови, становятся основной мишенью для патогенных антител к ДНК и связывание их в иммунные комплексы происходит непосредственно в клубочках почек.

Существует и другая гипотеза, согласно которой патогенным антителам присуща способность перекрестно реагировать с антигенами клубочков почек, не относящимися к ДНК. Эта гипотеза подтверждена экспериментальными данными, что антитела к ДНК действительно могут связываться с другими структурными компонентами клубочков почек.

Активация системы комплемента по классическому пути также участвует в патогенезе повреждения клубочков. Ее следствием является как непосредственное повреждение ткани почек, так и привлечение в очаг повреждения клеток воспаления. Следовательно, антитела (класса IgG) к ДНК, обладающие свойством присоединять компоненты комплемента, наиболее патогенны.

23. С чего начинают лечение больного, страдающего тяжелым люпоидным нефритом?

К лечению пациентов с активным волчаночным нефритом и тяжелыми клиническими проявлениями заболевания (снижение функции почек и/или высокая протеину-рия), ранее не получавших никакой терапии, приступают с введения больших доз кортикостероидов. Необходимо как можно быстрее установить контроль над активностью процесса. Начальная доза преднизолона (наиболее часто используемого препарата) составляет примерно 1 мг/кг/сут (—60-80 мг/сут) и должна быть разделена на три введения. Подавление активности процесса при люпоидном нефрите подчас занимает несколько недель.

24. Когда пациентам с люпоидным нефритом показано назначение цитостатичес-ких препаратов?

При длительной терапии высокими дозами кортикостероидов у больных развиваются тяжелые осложнения. Если в течение 6-8-недельного курса лечения большими дозами преднизолона концентрация креатинина не снизилась до нормы и/или протеинурия в анализах мочи составляет более 1 г/сут, необходимо выполнить биопсию почки на предмет выявления гломерулосклероза, фиброзных полулуний и

необратимых изменений тубулоинтерстициальной ткани. Обнаружение вышеуказанной патологии — плохой прогностический признак, особенно если в то же время имеются критерии продолжающейся активности процесса. В данном случае врачу следует подумать о назначении цитотоксических препаратов или других иммуно-депрессантов.

Цитотоксические иммунодепрессанты являются препаратами выбора у определенной группы больных с тяжелым резистентным волчаночным нефритом.

• В эту группу входят:
• 1. Пациенты с активным гломерулонефритом тяжелой степени на фоне терапии преднизолоном в высоких дозах.
• 2. Пациенты, которые реагируют на терапию кортикостероидами, но эффект у них достигается только при использовании слишком высоких доз препарата.
• 3. Пациенты, имеющие подобные эффекты от терапии кортикостероидами.

25. Какие цитотоксические препараты используются наиболее часто?

Азатиоприн, циклофосфамид перорально или циклофосфамид внутривенно по ин-термиттирующей схеме. Иногда циклофосфамид заменяют хлорамбуцилом при ежедневном приеме его внутрь. Эти препараты применяются в сочетании с преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг/сут, необходимой для подавления экстраренальных проявлений заболевания. Показано, что комбинированное лечение цитостатиками и преднизолоном более эффективно предотвращает развитие почечной недостаточности, чем монотерапия кортикостероидами. Однако из-за возможного развития тяжелых осложнений вследствие лечения весьма сложно доказать уменьшение показателей смертности в целом.

26. Имеет ли преимущества внутривенное введение циклофосфамида по интер-миттирующей схеме над ежедневным пероральным приемом этого препарата в терапии волчаночного нефрита?

Существуют два способа применения циклофосфамида у пациентов с тяжелыми органными проявлениями СКВ (в частности с активным волчаночным нефритом):

1. Ежедневный прием препарата внутрь в дозе - 1,0-2,0 мг/кг/сут.

2. Введение (болюсное) препарата внутривенно в течение 1 ч один раз в месяц в дозе 0,5-1,0 г/м2в большом количестве физиологического раствора.

Главное преимущество внутривенного введения циклофосфамида состоит в том, что данный способ лечения позволяет значительно снизить риск таких осложнений терапии, как опухоль мочевого пузыря и геморрагический цистит. Теоретически при введении препарата внутривенно лечебный эффект должен развиваться быстрее, чем при пероральном приеме препарата. Пока нет веских доказательств того, что интермиттирующая схема более эффективна, нежели его ежедневное пе-роральное применение, хотя в некоторых контрольных группах больных такая тенденция имела место.

27. Женщина 30-ти лет с тяжелой формой волчаночного нефрита и терминальной стадией почечной недостаточности направлена на консультацию с целью обсуждения дальнейшей тактики лечения. Эта пациентка, находящаяся уже около 5 лет на гемодиализе, соглашается на трансплантацию, но опасается, что волчанка разрушит и донорскую почку. Так ли это?

Почти у 30 % больных, страдающих тяжелыми формами люпоидного нефрита, в течение 10 лет развивается терминальная стадия почечной недостаточности; та-

кие больные составляют 3 % от всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в пересадке почки или гемодиализе. По неизвестным пока причинам у больных СКВ с прогрессирующей почечной недостаточностью и получающих гемодиализ часто наблюдается уменьшение внепочечных клинических проявлений и снижение уровня серологических маркеров активности заболевания. У пациентов с отсутствующей или минимальной активностью заболевания течение болезни и продолжительность жизни на диализе практически не отличаются от таковых у других групп больных. Со временем у больных СКВ улучшается прогноз трансплантации почки, поскольку рецидив активного люпо-идного нефрита в пересаженной почке встречается крайне редко. Проблемы отторжения трансплантата и продолжительность жизни пациентов после пересадки почки практически не отличаются от таковых у людей, страдающих другими заболеваниями

28. Что такое волчаночный антикоагулянт? Каковы его клинические проявления?

Волчаночный антикоагулянт — это группа специфических антител к фосфолипидам, которые выявляются при определении свертываемости крови. Их наличие можно заподозрить по избирательно увеличенному тромбопластиновому времени и подтвердить специфичными коагуляционными тестами. Антитела к фосфолипидам (ФАТ) приводят к ложноположительным резу чьтатам серологических тестов на сифилис. Их можно выявить реакцией с кардиолшшновым антигеном.

Термин "волчаночный антикоагулянт" неверен, так как главным клиническим проявлением присутствия вышеуказанных антител в сыворотке крови является тромбоз (а не кровотечение). Кроме того, данные антитела обнаруживаются (и даже чаще) и при отсутствии СКВ. Заболевание, в основе которого лежит выработка ФАТ, называется первичным синдром антифосфолипидных антител (глава 17) Осложнения, связанные с ФАТ, включают артериальные и венозные тромбозы, привычное невынашивание беременности и внутриутробную смерть плода, тромбоцитопению, сетчатое ливедо и аутоиммунную гемолитическую анемию. ФАТ, обусловленные ими нарушения и их профилактика у больных СКВ составляют сегодня тему оживленных дискуссий. Механизм, в силу которого эти антитела вызывают такие осложнения, до конца не ясен.

29. Назовите три причины развития алопеции у больных СКВ.

1. Обострение системного заболевания. В этот период развивается диффузная алопеция. Нормальный рост волос восстанавливается, как только подавляется активность процесса.

2. Дискоидные очаги поражения — место возникновения рубцовой алопеции. Данная форма алопеции необратима.

3. Прием цитостатических препаратов (циклофосфамид) — причина диффузного выпадения волос. После прекращения терапии и уменьшения активности заболевания рост волос восстанавливается.

30. Вы ведете больную СКВ, которая страдает артритом и предъявляет жалобы на сильные боли в суставах. Значит ли это, что у нее разовьются выраженные деформации кистей?

Поражение суставов при СКВ редко приводит к эрозиям или разрушению костной ткани, и этим оно отличается от такового при ревматоидном артрите Развитие деформаций суставов при СКВ нехарактерно, однако если они все же появляются, то,

как правило, из-за разрывов сухожилий, а не в результате разрушения костной или хрящевой ткани. У больных СКВ обычно обнаруживается ульнарная девиация кистей с деформацией пальцев по типу "лебединой шеи" (синдром Жаку).

31. Какое лечение наиболее эффективно у больного СКВ с суставным синдромом при отсутствии у него поражения внутренних органов?

Препаратами выбора в данном случае являются НПВС. Эффективность противомалярийных средств также весьма высока; обычно рекомендуют ежедневный прием внутрь гидроксихлорохина в малых дозах.

32. За последние несколько месяцев гематокритное число у больного СКВ снизилось до критического — 31 %. Тем не менее показатели красной крови (а также показатели клинического анализа крови) в пределах нормы. Больной получает -I преднизолон (5 мг/сут) и постоянно НПВС в малых дозах. Какова наиболее вероятная причина анемии у вышеуказанного больного?

Скорее всего у пациента — анемия хронического заболевания, которая развивается вторично из-за персистирующего воспалительного процесса в организме при СКВ Механизм возникновения данной формы анемии заключается в снижении продукции клеток красной крови и в незначительном сокращении продолжительности жизни эритроцитов. Это связано с нарушением функции ретикулоэндотелиальной системы, в которой задерживается железо, что ведет к уменьшению его поступления в костный мозг. Определяются низкая концентрация железа в сыворотке крови и увеличение в ней общей железосвязывающей способности.

У данного больного также следует исключить гемолитическую анемию, уточнить степень ретикулоцитоза (одновременно с уровнем гематокрита) для выявления гемолиза и провести исследование на аутоантитела к мембране эритроцита (прямая проба Кумбса) Необходимо, однако, помнить, что не у всех больных СКВ с положительной пробой Кумбса развивается гемолитическая анемия. Также нужно проверить, нет ли у пациента истинной железодефицитной анемии вследствие потери крови через желудочно-кишечный тракт, вызванной терапией НПВС.

Важно знать, что наличие анемии, вызванной хроническим заболеванием, свидетельствует о воспалительном процессе в организме больного и требует к нему особо-

го внимания. При обнаружении этой формы анемии обострение заболевания может произойти в самые ближайшие сроки.

33. У больной СКВ количество лейкоцитов составляет менее 2500/мм³ (70 % нейт-рофилов, 20 % лимфоцитов, 8 % моноцитов, 2 % эозинофилов). Доза предни-золона на данный момент снижена до 5 мг/сут; клинических проявлений активного заболевания нет. При объективном осмотре патологии не выявлено, кроме слабо выраженной эритемы на скулах. По результатам лабораторных исследований признаков волчаночного нефрита и поражения других внутренних органов нет. Как оценить данную лейкопению? Какова тактика лечения?

Данный тип лейкопении, включающей как нейтропению, так и лимфопению, нередко встречается при СКВ и не требует дополнительного обследования или лечения. Повышения риска присоединения инфекции не происходит. Ее присутствие означает, что пациентка длительно страдает СКВ и нуждается в очень внимательном наблюдении за своим состоянием.

34. У 25-летней женщины СКВ осложнилась выраженной тромбоцитопенией. Результаты биопсии костного мозга показали увеличение количества мегакарио-цитов; другой патологии не обнаружено. В прошлом при лечении высокими дозами кортикостероидов число тромбоцитов достигало уровня нормы, но снижение дозы до 20 мг/сут вызвало резкое уменьшение их количества (< 20 000/мм³). Других препаратов больная не принимает; при объективном осмотре патологии не выявлено. Каковы возможные способы лечения данной пациентки?

Существует несколько методов лечения аутоиммунной тромбоцитопении на фоне СКВ. Один из них — спленэктомия. Если больной страдает идиопатической тромбо-цитопенической пурпурой (ИТП) при отсутствии СКВ, то этот метод себя оправдывает. Однако вопрос о необходимости спленэктомии при тромбоцитопении на фоне СКВ составляет предмет споров. По результатам немногочисленных ретроспективных исследований, в большинстве случаев после спленэктомии со временем количество тромбоцитов опять начинает снижаться. В других исследованиях (также единичных) установлено, что эффективность спленэктомии при СКВ такая же, как при ИТП. Учитывая молодой возраст пациентки и отсутствие иных тяжелых проявлений СКВ, проводить спленэктомию в данном случае целесообразно.

Еще одним методом лечения является даназол — андроген, повышающий число тромбоцитов и позволяющий снизить дозу стероидных гормонов. Требуемая доза препарата составляет 800 мг/сут, при этом пациентку могут беспокоить побочные эффекты андрогенного гормона.

Следующий метод — терапия иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами (азатиоприн), которые уменьшают процесс разрушения тромбоцитов и позволяют снизить дозу преднизолона. Азатиоприн менее токсичен, чем циклофос-фамид, реже вызывает такие осложнения, как геморрагический цистит, нарушение овариального цикла и, возможно, развитие вторичной лимфомы/лейкоза, поэтому в данном случае более предпочтителен.

Введение больших доз иммуноглобулина внутривенно — очень эффективный способ резко увеличить количество тромбоцитов в крови. Так, этот метод может быть использован у больного при подготовке к спленэктомии или при наличии признаков кровотечения. Однако из-за высокой стоимости препарата длительная терапия им-муноглобулином внутривенно неоправдана.

35. Каковы клинические проявления поражения ЦНС при СКВ?

Поражение ЦНС может быть очаговым и диффузным. Диффузное поражение проявляется головной болью, генерализованными судорожными припадками, асептическим менингитом, органическими поражениями головного мозга, психическими расстройствами (особенно психозами и тяжелой депрессией); не исключено развитие коматозного состояния. Очаговые поражения включают синдромы нарушения мозгового кровообращения (гемипарезы), локальные судорожные припадки, двигательные нарушения (хорея), а также поперечный миелит.

36. Какие три типа аутоантител обнаруживаются у больных с поражением ЦНС при СКВ?

1. Антифосфолипидные антитела выявляются в сыворотке крови при очаговых неврологических расстройствах.

2. Антитела к клеткам нервной ткани обнаруживаются в цереброспинальной жидкости при диффузном поражении ЦНС.

3. Антитела к рибосомальному белку Р выявляются при психических расстройствах (тяжелой депрессии и психозах).

37. Каковы причины поражения ЦНС при СКВ?

В основе поражения ЦНС при СКВ (нейропсихическая форма системной красной волчанки) с диффузными расстройствами лежит выработка аутоантител к клеткам нервной ткани и к их медиаторам. Так, у больных с органическими мозговыми нарушениями часто определяется повышенная концентрация антител к нервным клеткам или имеются косвенные доказательства наличия аутоантител в цереброспинальной жидкости. Как и при рассеянном склерозе, повышение содержания IgG и олигокло-нальных цепей Ig в ликворе является признаком патологической продукции аутоантител и нередко наблюдается при диффузном поражении ЦНС при СКВ. К ценным диагностическим признакам у пациентов с преимущественно психическими расстройствами относится обнаружение антител к рибосомальному белку Р.

Очаговые поражения ЦНС при СКВ в основном развиваются вследствие окклюзии сосудов. С помощью МРТ, более чувствительной, чем КТ или радиоизотопное сканирование мозга, у большинства пациентов выявляются признаки ишемического поражения. Кроме того, у данных больных часто повышен титр антифосфолипидных антител, присутствие которых составляет одну из причин формирования тромботи-ческой окклюзии сосудов. Реже встречаются васкулиты.

38. Женщина 40 лет с тяжелым течением волчаночного нефрита последние две недели получает преднизолон в дозе 60 мг/сут. На момент осмотра дезориентирована, поведение неадекватное, высказывает бредовые идеи. Какова тактика дальнейшего обследования и лечения?

У данной пациентки в связи с расстройствами поведения необходимо дифференцировать поражение ЦНС при СКВ от психоза, развившегося вследствие лечения большими дозами преднизолона, а также от каких-либо других, не связанных с основным заболеванием проявлений присоединения инфекции или нарушения обмена веществ. Больной требуется тщательное обследование на предмет активности СКВ, наличия органического поражения мозга (снижение интеллекта) и дополнительных неврологических (особенно очаговых) нарушений. Любые патологические неврологические синдромы свидетельствуют о том, что изменения поведения вызваны не только введением больших доз преднизолона.

Лабораторные исследования позволят выяснить, имеются ли у данной пациентки нарушения обмена веществ, а также определить активность волчаночного нефрита и/или поражения других внутренних органов. Исследование функций ЦНС включает МРТ, электроэнцефалографию (при стероидных психозах изменений на ЭЭГ нет), люмбальную пункцию (для оценки клеточного состава ликвора, содержание белка, делают посевы ликвора). У больного, получающего большие дозы стероидов, необходимо исключить присоединение инфекции. Кроме того, анализ цереброспинальной жидкости у пациентов с СКВ предполагает обязательное определение концентрации IgG, олигоклональных цепей Ig и антител к нервным клеткам. Сыворотка крови исследуется на наличие антител к рибосомальному белку Р (которые обнаруживаются при психозах у больных СКВ); также выполняются тесты на выявление признаков системной активности заболевания.

Если по результатам обследования не выявлено никакой патологии, то скорее всего причиной неадекватного поведения является стероидный психоз, в связи с чем дозу препарата снижают до минимальной. Напротив, если поражение ЦНС вызвано активностью СКВ, то тогда назначают лечение, направленное на ее уменьшение. В этом случае увеличивают дозу стероидов и/или добавляют цитостатические препараты.

39. Какие поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются при СКВ?

• Перикардит
• Миокардит
• Васкулит
• Вторичное атеросклеротическое поражение коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда
• Вторичная артериальная гипертензия
• Эндокардит

40. Какие поражения легких наблюдаются при СКВ?

• Плеврит
• Острый волчаночный пневмонит
• Диффузное интерстициальное поражение легких и фиброз легочной ткани (редко)
• Легочная гипертензия
• Тромбоэмболии ветвей легочной артерии
• "Синдром спавшегося легкого" (снижение дыхательных объемов без поражения паренхимы легкого)
• Присоединение инфекции

41. Какие аутоантитела способны привести к патологии развития плода у беременной с СКВ?

Антитела к Ro/SS-A в сочетании с антителами к La/SS-B вызывают развитие волчанки новорожденных. Основное проявление этого синдрома — врожденные нарушения проводимости миокарда; часто блокады настолько выражены, что требуют проведения электрокардиостимуляции. Поражения кожи у новорожденных также относятся к проявлениям неонатальной красной волчанки.

С антифосфолипидными антителами связаны привычное невынашивание беременности и внутриутробная смерть плода. По одной из теорий, объясняющей возникновение данных осложнений, плацентарная недостаточность обусловлена внут-рисосудистым тромбозом.

Антитела к тромбоцитам могут вызвать аутоиммунную тромбоцитопению у плода. Их наличие повышает склонность к кровотечениям, особенно в период рождения. Профилактика и лечение этого осложнения трудны.

42. Какова вероятность рождения ребенка с неонатальной красной волчанкой у пациентки, в сыворотке крови которой обнаружены антитела к Ro/SS-А?

У пациенток с СКВ, имеющих антитела к Ro/SS-A (особенно к 52 кД-компоненту), риск рождения ребенка с неонатальным волчаночным синдромом повышается на 4-5 %. У 40 % таких детей наблюдается только поражение кожи, у 40 % — врожденные блокады сердца, а у 10-20 % — оба симптома. Почти 50 % детей с врожденными блокадами сердца нуждаются в постоянной электрокардиостимуляции, а 10 % погибают при ее отключении. Если у пациентки с СКВ, имеющей антитела к Ro/SS-A, уже есть ребенок с блокадой сердца, то риск развития блокады у следующего ребенка составляет 33 %. Женщинам, входящим в группу риска рождения ребенка с блокадой сердца, необходимо еженедельно снимать ЭКГ плода с 18-й по 24-ю неделю гестации. Если у плода обнаруживаются признаки появления блокады сердца, то назначение дексаметазона и проведение плазмафереза будущей матери может привести к обратному развитию поражения проводящей системы миокарда у плода.

43. Женщина 25-ти лет, страдающая СКВ, получает преднизолон в дозе 5 мг/сут. Последние несколько лет наблюдается период ремиссии основного заболевания. Больная хочет иметь ребенка. Что можно ей посоветовать, и о каких проблемах, связанных с беременностью, следует проинформировать?

Вопрос о беременности при СКВ до сих пор истолковывается неоднозначно и требует индивидуального подхода. Оптимальное время для планирования беременности — период ремиссии, когда активность заболевания и дозы препаратов минимальны. Таким образом, у нашей пациентки сейчас относительно подходящий момент для беременности. Весь период гестации больная нуждается в тщательном наблюдении врачом. Однако некоторые опытные специалисты полагают, что беременность повышает риск резкой активизации заболевания, особенно в третьем триместре и раннем послеродовом периоде. У беременных необходимо тщательно следить за подъемом артериального давления и как можно раньше выявлять признаки гломерулонефрита. Также нужно контролировать изменения титра антител к ДНК и концентрации комплемента. Препаратом выбора при тяжелых проявлениях СКВ у беременных является преднизолон.

44. Женщина, страдающая СКВ с активным течением волчаночного нефрита, хочет иметь ребенка. Получает преднизолона в дозе 20 мг/сут. Что Вы ей порекомендуете?

В отличие от больной, у которой заболевание в стадии ремиссии, эту женщину пока необходимо убедить в нежелательности беременности, поскольку у нее очень высока вероятность активизации заболевания с резким ухудшением функции почек, что приведет к осложнениям течения беременности, артериальной гипертензии и к развитию преэклампсии. По данным наблюдений, у пациенток с волчаночным нефритом в активной фазе риск быстрого снижения функции почек во время беременности или раннем послеродовом периоде составляет 50-60 %. Напротив, в стадии ремиссии заболевания риск обострения нефрита составляет менее 10 %.

Волчаночный нефрит при беременности подчас протекает очень тяжело. Активизация заболевания отражается на состоянии плода. Так, риск рождения недоношен-

ного ребенка увеличивается на 60 % Кроме того, при ухудшении работы почек у беременной определенные схемы лечения противопоказаны (в частности терапия цик-лофосфамидом), что ограничивает возможности врача

Избранная литература

Austin H А , Boumpas D Т , Vaughan Е М , Balow J E Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis Contributions of clinical and histologic data Kidney Int, 45 544-550, 1994

Boumpas D Т , Austin H A , Vaughan E M et al Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis Lancet, 340 741-745,1992

Canadian Hydroxychloroqume Study Group A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroqume sulfate m systemic lupus erythematosus N Engl J Med , 324 ISO-154, 1991

Gmzler E M , Schorn К Outcome and prognosis m systemic lupus erythematosus Rheum Dis Clm North Am , 14 67-78, 1988

HochbergM С The epidemiology of systemic lupus erythematosus In Wallace D J , Hahn В Н (eds) Dubois' Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, 49-57

Hochberg M С, Petn M Clinical features of systemic lupus erythematosus Curr Opm Rheumatol.5 575-586,1993

Kotzin В L, O'Dell J R Systemic lupus erythematosus In Frank M M , Austen К F , Cla-man H N, Unanue E R (eds) Samter's Immunologic Diseases, 5th ed Boston, Little Brown & Co , 1995,667-697

Kotzin В L, Achenbach G A , West S G Renal involvement m systemic lupus erythematosus In Schner R W , Gottschalk С W (eds) Diseases of the Kidney, 6th ed Boston Little, Brown & Co , 1996

Nossent H С, Swaak Т J G, Berden J H M Dutch Working Party on Systemic Lupus Erythematosus Systemic lupus erythematosus after renal transplantation Patient and graft survival and disease activity Ann Intern Med, 114 183-188,1991

Rubm L A, Urowitz M В, Gladman D D Mortality m systemic lupus erythematosus The biomodal pattern revisited Q J Med , 55 87-98,1985

Stemberg A D , Stemberg S С Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with predmsone only Arthritis Rheum , 34 945-950,1991

TanE M.CohenA S, Fries J F etal The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum , 25 1271-1277, 1982

Tan E M Antmuclear antibodies Diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology Adv Immunol,44 93-151,1989

Wallace D J , Hahn В H Dubois' Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993

West S G , Emlen W , Wener M H , Kotzin В L Neuropsychiatnc lupus erythematosus A 10 year prospective study on the value of diagnostic tests Am J Med, 99 153-163,1995