Толерантность и аутоиммунитет

аутоиммунитет

1. Что такое толерантность?

Нормально функционирующая иммунная система должна распознавать и уничтожать определенные антигены, которые причиняют вред или даже вызывают гибель макроорганизма. Не менее важно отличать и не уничтожать антигены, которые необходимы организму. Толерантность — термин, применяемый для описания феномена антиген-специфической невосприимчивости. Это означает, что иммунная система не уничтожает определенные антигены.

2. Толерантность — это врожденное или приобретенное свойство?

Толерантность характеризуется специфичностью и памятью, т. е. иммунная система «обучается» толерантности по отношению к некоторым специфическим антигенам

организма и интолерантности ко многим посторонним антигенам. При рассмотрении аутоиммунных нарушений это понятие часто сужается до толерантности к аутоанти-генам, таким как собственные нуклеопротеины или поверхностно-клеточные молекулы. Однако феномен толерантности не ограничивается аутоантигенами. Толерантность к экзогенным антигенам (белки пищи) является решающим фактором для выживания индивида. Несомненна ценность знаний о развитии и потери толерантности при аутоиммунных нарушениях, так же как и разработка методов терапевтического воздействия, основанных на понимании механизмов толерантности к экзогенным белкам.

3. Что такое аутоиммунитет?

Термин «аутоиммунитет» является общеупотребимым для определения состояний, при которых индивид становится жертвой собственного иммунного ответа. Аутоиммунитет можно рассматривать как отсутствие нормальной аутотолерантности. Аутоиммунные нарушения являются антигенвызванными процессами, которые характеризуются специфичностью и памятью. И наоборот, аутоиммунный процесс предполагает узнавание экзогенного или эндогенного антигена иммунной системой, за которым следует атака на собственные антигены (аутоантигены). Эти процессы развиваются у индивида, ранее имевшего толерантность к тем антигенам, которые теперь становятся целью иммунной реакции. Следовательно, лучше большинство аутоиммунных процессов характеризовать не просто как отсутствие, а как утрату толерантности.

4. Если аутоиммунные процессы включают потерю или отсутствие толерантности, которые приводят к стойкому управляемому антигеном иммунному ответу на аутоантигены, то существуют ли механизмы предотвращения потери или восстановления толерантности?

В справедливость положительного ответа верят многие исследователи. Достоверное подтверждение этой гипотезы предполагает понимание механизмов развития и поддержания толерантности. Наблюдений, подтверждающих, что толерантность развивается, поддерживается, но может быть и утрачена, достаточно. Однако понимания механизмов этих процессов нет. Есть только фрагменты головоломки, но мы не знаем, как их собрать вместе. Поэтому современная терапия нарушений направлена только на отдельные этапы процесса.

5. Каковы основные факторы, влияющие на развитие специфического иммунного ответа?

• Характеристики антигена, вовлеченного в специфический иммунный ответ.

• Свойства дополнительных клеток, которые первично взаимодействуют с антигеном.

• Природа (свойства) лимфоцитов и синтезируемых ими цитокинов, участвующих в ответе.

6. Почему антиген скорее вызовет развитие толерантности, чем аутоиммунную реакцию?

Антиген может «выбирать» определенные типы иммунных ответов на основе своей химической структуры; первоначального количества, с которым сталкивается организм; пути поступления; и среды, внутри которой антиген взаимодействует с иммунной системой. Два важных аспекта среды включают степень развития иммунной системы с антигеном и наличие или отсутствие окружающего воспаления при первом контакте.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Например, иммунный ответ чаще развивается на внедрение чужеродных белков, нежели полисахаридов. Небольшие подкожные или внутрикожные дозы способны вызывать больший иммунный ответ, чем значительная доза того же антигена, введенная внутривенно или принятая внутрь. Если в месте внедрения антигена присутствует воспаление (антиген введен с адъювантом), то более вероятно развитие иммунного ответа. Если же воспаления нет или иммунные клетки, которые подверглись воздействию, являются незрелыми к моменту встречи с антигеном, то сформируется толерантность.

7. Какова роль молекул ГКГ в развитии аутоиммунных заболеваний?

Во-первых, абсолютное большинство антигенов, способствующих развитию аутоиммунных заболеваний, являются белками. Антигенспецифические реакции памяти на белки (гуморальные, фагоцитозные или цитотоксические) регулируются Т-клетка-ми. Однако Т-клетки могут только распознавать белковые антигены, представляющие собой молекулы ГКГ; последние выполняют несколько важных функций:

1. Они переводят неспецифические иммунологические ответы клеток в специфические.

2. Молекулы ГКГ играют роль связующего фактора. Например, антиген-специфические В-клетки, которые опознали антиген посредством своего поверхностного иммуноглобулинового рецептора, передают специфическую информацию Т-клетками через молекулы комплекса гистосовместимости.

Это выдвигает молекулы комплекса гистосовместимости на центральное место в процессе развития или недоформирования иммунного ответа. При его дефектах на уровне молекул ГКГ развитие и сохранение толерантности в полном объеме невозможно.

8. Как изменение аминокислотной последовательности антигена влияет на развитие аутоиммунного заболевания?

Существенное значение имеет не только то, что антигены являются белками, но важна также последовательность расположения аминокислот. В тех случаях, когда молекулы комплекса гистосовместимости класса I и II презентируют белки Т-клет-кам, то только пептиды небольшого размера соответствуют антигенсвязывающей щели — 8-13 аминокислот для класса I и 13-25 для класса II. Очевидно, что индивидуальные позиции аминокислот в молекуле ГКГ могут иметь принципиальное значение для связывания определенных комплементарных последовательностей аминокислот в белках.

9. Как первичная структура антигена влияет на процесс потери толерантности?

Во-первых, пептидная последовательность инородного антигена может быть похожа на таковую у собственного антигена. Если это явление имеет место, то не исключено развитие неблагоприятных последствий. Классическим примером считаются ревматические заболевания сердца. Миокардиальные аутоантигены — миозин и сарколеммные белки — напоминают структуру белка стрептококка М. Звенья патогенеза, поддерживаемые аутоантителами, могут быть вторичными по отношению к интактной ткани миокарда, которая становится мишенью иммунного ответа, за счет антител, образование которых вызвано М-протеином. В дальнейшем уже аутоантигены миокарда поддерживают этот процесс.

Другой пример. Существуют пептиды, источником которых являются несколько возбудителей, последовательность аминокислот которых идентична последовательности в антигенсвязывающей щели определенных молекул комплекса гистосовмес-тимости. Так, ряд из пяти аминокислот в пептиде (плазмиде) Shigella/lexneri идентичен последовательности в HLA-B27, выявленной у пациентов с этой инфекцией и синдромом Рейтера. Наличие подобной гомологичности установлено или предполагается для многих других пептидов, источником которых являются микроорганизмы.

Существуют два примера перекрестной реактивности, в которых продукты иммунного ответа на инородный антиген ошибочно реагируют с собственными антигенами индивида. Это явление называется молекулярной мимикрией. Клоны Т- и В-клеток, первоначально «возбужденные» инородным антигеном, продолжают стимулироваться реагирующими перекрестно аутоантигенами. Аутоантигенные иммунные реакции продолжаются в течение длительного времени после того, как инородный антиген, запустивший этот процесс, уже выведен из макроорганизма.

10. Как количество и способ передачи антигена влияет на индукцию иммунного ответа?

Большие дозы белков или полисахаридов определяют, какой тип толерантности возникнет — Т- или В-клеточная. При адекватном клеточном взаимодействии презентация пептидов в низких дозах может вызывать Т-клеточную толерантность.

Недавно проведены исследования с введением антигена внутрь с целью повышения толерантности к эндогенным антигенам. Например, в экспериментах по моделированию аллергического энцефаломиелита (множественного склероза) на животных было установлено, что основной белок миелина (ОБМ) является аутоантигеном-ми-шенью. Лечение животных ОБМ, вводимым внутрь, купировало это тяжелое заболевание. Результаты экспериментов позволили начать клинические испытания применения ОБМ у людей, страдающих аутоантигенным множественным склерозом. Аналогичный подход возможен в отношении пациентов с ревматоидным артритом, которым назначают коллаген внутрь для стимулирования толерантности.

11. Что такое суперантигены? Вызывают ли они формирование аутоиммунитета?

Суперантигенами называются экзогенные антигены, особенно бактериального или ретровирусного происхождения, способные связываться с Т-клеточным рецептором и молекулами комплекса гистосовместимости класса II вне зоны антигенсвязывающей борозды и соединять эти образования вместе (см. рисунок). Эти антигены, в отличие от типичных, не ограничены в своих эффектах. Они не нуждаются в обработке и во взаимодействии с антигенсвязывающей щелью молекул комплекса гистосовместимости для последующей стимуляции Т-клеток. Суперантигены обладают специфичностью в отношении сегмента в гипервариабельной области (V) (3-цепи Т-кле-точного рецептора, т. е. У|3-областью. До 10 % Т-клеток имеют одинаковую Vp-область, для которой суперантиген специфичен. Это приводит к активации очень большого числа различных антигенспецифических клонов Т-клеток.

Суперантигены вовлечены в патогенез инфекционно-токсического шока при стафилококковой инфекции, но не участвуют в развитии классических ревматических заболевании. Бактериальные липополисахариды функционируют как поликлональ-ные активаторы В-клеток, включая аутореактивные В-клетки. Возможно, липополисахариды играют определенную роль в аутоиммунных заболеваниях (как минимум в определенные периоды болезни), но это еще не доказано.

Специфичность суперантигена в отношении vp-участка Т-клеточного рецептора, расположенной снаружи от связывающей щели молекулы ГКГ

12. Как влияет окружающая среда на развитие иммунных ответов?

Давно известно, что эффективность иммунизации повышается при использовании адъювантов. Однако антигены, по отношению к которым индивидуум был ранее то-лерантен, иногда «безвредно» презентируются лимфоцитам в зонах, уже существующего воспаления. Это может быть результатом повышенной и аберрантной презентации антигенов из-за стимуляции цитокинами антигенпрезентирующих клеток. В этом случае может возникать потеря толерантности. Затем наблюдается длительное персистирование аутоантигенного специфического иммунного ответа после ликвидации пускового механизма первичного воспалительного процесса.

13. Что такое детерминантное распространение?

Этот термин используется для описания феномена, представленного в 12-м вопросе. Семейную ссору можно рассматривать как аналогию процессу, в котором острая воспалительная реакция провоцирует развитие более тяжелого и хронического воспаления. Когда преобладает рассудок, обсуждение направлено на поиск эффективных решений. Однако иногда дискуссия переходит в долгое противостояние. Неожиданно каждое ее положение становится угрожающим. (Ситуации, которые супруги раньше преодолевали спокойно, теперь вызывают бурный всплеск эмоций.) Нередко причина конфликта быстро забывается после установления истины, а существовавшую ранее толерантность (терпимость, если речь идет о семье) уже не вернуть из-за многих якобы «безвредных» факторов.

Детерминантное распространение описывает потерю толерантности за счет активной продолжающейся аутоантигенной специфической иммунной реакции на целый ряд антигенов, присутствующих в очаге острого и хронического воспаления. Существуют доказательства зрелости аутореактивных Т- и В-клеточных ответов на разнообразные аутоантигены при хроническом аутоиммунном заболевании.

14. Что означает термин «латентные антигены»?

Латентные антигены являются потенциальными антигенами, которые могут быть никогда не распознаны иммунной системой. Следовательно, это типично внутриклеточные антигены, способные вызывать агрессивный или толерантный иммунный ответ.

Они иногда являются причиной аутоиммунной реакции при продолжающемся воспалении, приводящем к разрушению клеток, когда латентный антиген становится доступен и воспринимается как экзогенный.

15. Как добавочные клетки «поощряют» развитие в большей степени толерантности, чем аутоиммунитета?

Антигенпрезентирующие клетки часто называются «вспомогательными», поскольку они как бы снабжают лимфоциты. Конечно, Т-лимфоциты выполняют важнейшие функции, но считать их самыми главными, вероятно, нельзя. Находятся ли Т-клетки под контролем? Наличие антигенпрезентирующих клеток дает положительный ответ. Антигенпрезентирующие клетки всего лишь точно выявляют, что и когда им необходимо обнаружить. Они представляют информацию о том, что обнаружено, возможно ли ограничение процесса и «кто» это должен делать. Почти во всех случаях эти клетки должны авторизировать ответ лимфоцитов — феномен известный как кости-муляция.

Антигенпрезентирующие клетки важны в процессе выбора конкретных Т-клеток и поддержания толерантности в течение жизни. Они определяют характер процес-синга и презентирования антигенов; молекулы ГКГ, которым они презентируют антигены; интенсивность и образование усиливающих стимулов. Если антигенпрезен-тирующие клетки не функционируют должным образом или они неправильно восприняты другими клетками, возможно усиление аутоиммунитета.

16. Назовите возможные функции молекул ГКГ в аутоиммунном процессе.

Постулировано наличие многих механизмов. Ни один из них в отдельности не объясняет возникновение аутоиммунитета.

Влияние молекул комплекса гистосовместимости на развитие аутоиммунных нарушений

Неправильная презентация пептидов Презентация собственных антигенов, когда антигенпрезенти-рующие клетки также экспрессируют костимулирующие молекулы, или стимуляций цитокинами иммунного ответа Презентация пептидов, подвергнутых неадекватному процес-сингу Повышенная презентация пептидов, не требующих ответа, возникает после их стимуляции антигенпрезентирующими цитокинами

17. Что такое клопальная делеция?

Клоны Т-лимфоцитов не приносят пользы, если они не способны распознать «свой комплекс гистосовместимости» или узнают, но пытаются уничтожить его. Другими словами, определение Т-клеточным рецептором пептидов комплекса молекула ГКГ-пептид не может быть «приблизительным», а должно быть точным. В противном случае, Т-клетки часто самоуничтожаются. Клональная делеция относится к процессу, происходящему в вилочковой железе, когда незрелые Т-клетки, рецепторы которых не получают точной настройки, подвергаются самоуничтожению. Эти и другие функционально неполноценные клетки исчезают из клона Т-клеток.

18. Как в тимусе происходит отбор Т-клеток на выживание или уничтожение?

Этот процесс имеет как минимум две составляющих:

1. Клетки должны быть положительно выбраны. Т-клеточный рецептор должен распознавать «свой комплекс гистосовместимости + пептид», чтобы прореагировать в случае необходимости. Обладающие этими качествами клетки выживают, остальные уничтожаются.

2. Т-клетки должны быть отрицательно выбраны. Они не должны обладать таким высоким сродством к комплексу гистосовместимости, чтобы не реагировать на «свой комплекс гистосовместимости + пептид». Клетки, которые при взаимодействии являются «слишком горячими», уничтожаются или инактивируются.

19. Как клетки нацеливаются на самоуничтожение? Если самоуничтожения не происходит, приводит ли это к развитию аутоиммунного заболевания?

Согласно современным представлениям, аутореактивные Т-клетки не могут быть удалены из-за того, что управление этим процессом неэффективно. Механизм, программирующий самоуничтожение клеток, называется апоптоз. Он инициируется связыванием с поверхностно-клеточной молекулой, называемой Fas/APOl (CD95). Дефект Fas-опосредованного апоптоза является генетическим дефектом при системной красной волчанке (в эксперименте на мышах). Предполагается, что аберрантный Fas-опосредованный апоптоз также может обусловливать возникновение системной красной волчанки у человека.

20. Что такое клональная анергия?

Известно, что селекция и обучение Т-клеток не ограничиваются только вилочковой железой. В кровотоке и вторичных лимфоидных тканях присутствует множество потенциально аутореактивных Т-клеток. Клональная анергия — это процесс, происходящий в вилочковой железе или в периферических тканях, заключающийся в функциональной инактивации, но не уничтожении, аутореактивных Т-клеток. Иначе говоря, это процесс, посредством которого аутореактивные Т-клетки инактивируются или «обучаются» узнавать антигены, но не отвечать на их внедрение.

21. Как возникает клональная анергия?

Точно неизвестно Однако в основе любых иммунологических процессов лежат повторяющиеся сигналы Большинство реакций, связанных с клеточной активацией, особенно антигенспецифические, требуют более чем одного сигнала Предполагается, что энергические процессы включают взаимодействие комплекса молекула ГКГ-пептид с аутореактивным Т-клеточным рецептором, во время которого костимуля-торные сигналы не доводятся до аутореактивных Т-клеток

22. Относится ли термин «Т-клетки-супрессоры» к некоторым формам Т-клеточ-ной толерантности?

Представление о Т-клетках-супрессорах неоднозначно Существует определенная настороженность в отношении к этим клеткам, поскольку наблюдалось перемещение антигенспецифичной иммунологической супрессии при пассивном пассаже Т-клеток Возможно, существует особый тип Т-клеток, осуществляющих только супрес-сорные функции

Феномен антигенспецифичной супрессии в иммунных ответах несовместим с определением толерантности, поскольку это требует специфичной активации Т-клеточ-ного ответа для получения супрессии Иммунологическая толерантность — дефект клеточной активации, существующий несмотря на наличие антигенспецифического распознавания Антигенспецифические Т-супрессорные эффекты, возможно, через освобождение фактора роста опухоли-р способны модифицировать аутореактив-ность Сложно выявить этот эффект как функцию особых Т-клеток

23. Существует ли «В-клеточная толерантность»?

Да, В-клеточная толерантность действительно существует В настоящее время ее механизмы активно изучаются Предполагается, что незрелые В-клетки, специфичные в отношении антигенов организма, чаще блокируются в процессе развития, нежели уничтожаются Высокие дозы полисахаридов, в противоположность пептидам для Т-клеток, способствуют формированию В-клеточной толерантности Неожиданная встреча с антигеном при отсутствии содействия со стороны специализированных Т-клеток, особенно в ранний период развития В-клеток, ответственна за некоторые формы В-клеточной толерантности Предполагается, что потеря В-клеточной толерантности может возникать без содействия Т-клеток В то время как Т-клеточная анергия существует длительно, поддержание В-клеточной анергии требует более частого воздействия антигена

24. Как задействованы аутоантитела в патогенезе заболеваний?

Как упоминалось ранее, установлено наличие аутореактивных лимфоцитов, В- и Т-клеток Это же относится и к выработке аутоантител (ревматоидные факторы и антиядерные антитела), содержание которых временно повышается при активации иммунитета Этот механизм регуляции считается нормальным явлением С увеличением возраста человека увеличивается выработка аутоантител, что, возможно, отражает некоторые нарушения поддержания толерантности Эта гиперпродукция происходит параллельно с повышением числа аутоиммунных заболеваний по мере старения, но без вовлечения аутоантител в патогенез всех аутоиммунных заболеваний

25. Назовите заболевания, при которых аутоантитела играют основную патогенетическую роль.

• Аутоантитела являются основным фактором, повреждающим клетки, при некоторых формах гемолитических анемий и аутоиммунных тромбоцитопений

• При инсулинрезистентном сахарном диабете, ту asthenia gravis, пернициозной анемии аутоантитела непосредственно воздействуют на клеточные рецепторы, что вызывает патологический клеточный ответ

• При синдроме Гудпасчера и буллезной пузырчатке антитела воздействуют на базальную мембрану, что является основным патологическими компонентом при этих заболеваниях.

• При системной красной волчанке и постстрептококковом гломерулонефрите иммунные комплексы, вызывая появление аутоантител, повреждают почечные клубочки

• При других заболеваниях сочетание определенных антител с заболеваниями или частичными проявлениями этих заболеваний не всегда приводит к возникновению патологии

Избранная литература

Abbas А К , Lichtman A H.PoberJ S Immune-mediated injun and disease In Abbas A K, Lichtman A H , Pober J S (eds) Cellular and Molecular Immunology, 2nd ed Philadelphia W В Saunders, 1994, 393-408

Abbas А К , Lichtman A H , Pober J S Self-tolerance and autoimmunity In Abbas А К , Lichtman A H , Pober J S (eds) Cellular and Molecular Immunology, 2nd ed Philadelphia, W В Saunders, 1994, 376-392

Fowlkes В J , Ramsdell F T-cell tolerance Curr Opm Immunol, 5 873-879, 1993

Holman H R Through barriers to understanding rheumatic diseases Arthritis Rheum, 37 1565-1572,1994

Kotb M Infection and autoimmunity A story of the host, the pathogen, and the copathogen Clm Immunol Immunopathol, 74 10-22,1995

LasalleJ M , Hafler D A T-cell anergy FACEBJ.8 601-608, 1994

Mountz J D , Wu J , Cheng J , Zhou Т Autoimmune disease A problem of defective apoptosis Arthritis Rheum, 37 1415-1420,1994

NemazeeJ D Promotion and prevention of autoimmunity by В lyphocytes Curr Opm Immunol, 5 866-872,1993

Ridgway W M , Wemer H L , Fathman С G Regulation of autoimmune response Curr Opm Immunol, 6 946-955,1994

Schwartz В D Structure, function, genetics of the H LA complex m rheumatic disease In Mc-Carty D J , Koopman W J (eds) Arthritis and Allied Conditions A Textbook of Rheumatology, 12th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993,509-523

SercarzE E.DattaS К Mechanisms of autoimmunisation Perspective from the mid 90’s Curr Opm Immunol, 6 875-881,1994

ShurP H Arthritis and autoimmunity Arthritis Rheum , 37 1818-1825,1994

StembergA D Mechanisms of disordered immune regulation In StitesD P, Terr A I, Parslow Т G (eds) Basic and Clinical Immunology, 8th ed Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1994, 380-386

"Толерантность и аутоиммунитет"
поделиться

Depils

Depils

Я люблю в жизни каждое мгновение, замечаю повсюду счастье и любовь, наслаждаюсь собой и общением с миром. А вы как?

Вас может заинтересовать...

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарии проходят премодерацию и будут опубликованы после проверки, если они не нарушают правила сайта.

Do NOT follow this link or you will be banned from the site!