Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани

VanceJ. Bray, M.D.

1. Каковы различия между смешанным заболеванием соединительной ткани (СЗСТ), недифференцированным заболеванием соединительной ткани (НЗСТ) и перекрестным синдромом?

Смешанное заболевание соединительной ткани, впервые описанное Шарпом (Sharp и соавт.) в 1972 г., характеризуется комбинацией клинических проявлений, свойственных системной красной волчанке, системной склеродермии и полимиозиту в сочетании с высоким титром антител к ядерному рибонуклеопротеиду в сыворотке крови. У таких пациентов отсутствуют другие аутоантитела, например анти-Sm-, анти-SS-А-, анти-85-В-антитела и антитела к двуспиральной ДНК. К термину "недифференцированное заболевание соединительной ткани" прибегают в том случае, когда у больного наблюдаются клинические проявления аутоиммунного заболевания и обнаруживаются неспецифические аутоантитела, но нет достаточной совокупности симптомов, позволяющих достоверно диагностировать конкретное заболевание соединительной ткани (например, у пациента имеются артрит воспалительной этиологии и выявлены антинуклеарные антитела). Диагноз перекрестного синдрома ставится в том случае, если у больного достаточно клинических и серологических признаков, чтобы диагностировать конкретное заболевание соединительной ткани, но вдобавок к этому еще присутствуют симптомы другого заболевания (например, у пациента с СКВ определяются ревматоидный фактор в сыворотке крови и эрозивный артрит, сходный с таковым при ревматоидном артрите; перекрестный синдром с сочетанием признаков СКВ и РА известен как rhupus). Сообщается, что более чем у 25 % больных, страдающих одним заболеванием соединительной ткани, развивается перекрестный синдром. Несмотря на то что проявления обеих болезней могут наблюдаться одновременно, обычно симптомы одного заболевания превалируют над симптомами другого.

2. Какое заболевание чаще всего входит в перекрестный синдром? С какими заболеваниями соединительной ткани оно сочетается?

В большинстве случаев перекрестный синдром включает синдром Шегрена в сочетании с РА, СКВ, ССД, ПМ, СЗСТ, первичным билиарным циррозом (ПБЦ), некроти-зирующим васкулитом, аутоиммунным тиреоидитом, хроническим активным гепатитом, смешанной криоглобулинемией и гипергаммаглобулинемической пурпурой.

3. Каковы ранние клинические признаки СЗСТ? Как они меняются со временем?

Начало СЗСТ характеризуется клиническими признаками склеродермии, СКВ и миозита, появляющимися одновременно или последовательно (см. таблицу). К основным проявлениям, свойственным волчанке, в начале заболевания относятся арт-ралгии и недеформирующий артрит. Изменения кожи, имеющие место на ранних стадиях склеродермии, обычно ограничиваются отечностью кистей рук. Только у весьма незначительного числа пациентов наблюдаются более обширные поражения. Феномен Рейно диагностируют у 90 % больных. Часто встречается нарушение мото-рики пищевода. Миозит обнаруживают уже на ранних стадиях заболевания более чем у 75 % пациентов. Почки страдают редко. Таких больных успешно лечат корти-

костероидами. Со временем уменьшается степень тяжести проявлений СЗСТ, реже возникают обострения, исчезают симптомы воспаления. Остаются признаки, связанные со склеродермией, такие как склеродактилия, феномен Рейно, нарушение мото-рики пищевода. У пациентов с СЗСТ меньше выражены артралгии, артрит, серозит, лихорадка, гепатомегалия и спленомегалия. Со временем понижается частота развития лимфаденопатий и симптомов поражения мышц. Вовлечение в патологический процесс почек на поздних стадиях также нехарактерно.

Частота встречаемости клинических признаков у пациентов с СЗСТ в начале и в конце периода наблюдения (средняя длительность периода — 12 лет)

ВСТРЕЧАЕМОСТЬ (%)

4. Какие еще аутоиммунные синдромы обычно сочетаются с первичным билиар-ным циррозом?

Около 4 % больных, страдающих ПБЦ, имеют перекрестный синдром с CREST- вариантом склеродермии (кальциноз, феномен Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии). CREST-синдром, как правило, развивается раньше ПБЦ в среднем на 14 лет, хотя иногда сначала появляется ПБЦ. Антитела к центромерам, обычно выявляемые при CREST-синдроме, определяются у 10-29 % пациентов с ПБЦ. Аналогично, антимитохондриальные антитела, обнаруживаемые главным образом при ПБЦ, находят у 18-27 % пациентов с CREST-синдромом.

5. Кто чаще болеет СЗСТ?

У женщин показатель встречаемости смешанного заболевания соединительной ткани более чем в 15 раз выше, чем таковой у мужчин. Средний возраст пациентов — 37 лет, болеют люди от 5 до 80 лет. Расовой или этнической предрасположенности к заболеванию не выявлено. Хотя точных данных по распространенности СЗСТ нет, все же оно диагностируется чаще, чем ССД и ПМ, но реже, чем СКВ.

6. Назовите основные частые клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта при СЗСТ.

Симптомы поражения ЖКТ и их частота, проанализированные в группе из 61 пациента с СЗСТ, представлены в таблице. Самые распространенные проявления те

же, что и при склеродермии: снижение тонуса верхнего и нижнего пищеводных сфинктеров, ухудшение перистальтики пищевода, рефлюкс-эзофагит с его осложнениями и аспирация желудочного содержимого. Нарушение функции пищевода обнаруживается при обследовании более чем у 85 % больных, хотя подчас оно протекает бессимптомно. У некоторых пациентов тонус пищевода повышается после назначения кортикостероидной терапии. Поражения кишечника при СЗСТ развиваются реже, чем при склеродермии. Из других редких осложнений со стороны ЖКТ наблюдаются васкулит брыжеечных сосудов, острый панкреатит, хронический активный гепатит.

Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта при СЗСТ

7. Какие клинические проявления со стороны легких наблюдаются у пациентов с СЗСТ? Как вести таких больных?

Легочная патология у пациентов с СЗСТ наблюдается часто — в ²/₃-³/4 общего числа случаев.

Клинические признаки поражения легких при СЗСТ (%)

Тактика ведения таких больных включает выявление специфических нарушений и назначение адекватной терапии. Пневмонит или плеврит, развивающиеся вследствие активно текущего воспаления, чувствительны к нестероидным противовоспалительным средствам или кортикостероидам. Для лечения интерстициального поражения легких также могут быть использованы другие препараты (азатиоприн или циклофосфамид), хотя на сегодняшний день недостаточно данных для того, чтобы оценить их эффективность. Пролиферация интимы сосудов приводит к легочной ги-пертензии; свой вклад в ее развитие вносит к тому же спазм сосудов легких, который купируется вазодилататорами (например, блокаторами кальциевых каналов). Повреждению ткани легких способствует и аспирация вследствие поражения пищевода, в связи с чем рекомендуется включать в схему лечения антациды, даже при отсутствии симптомов рефлюкса.

8. Какие клинические проявления со стороны нервной системы наблюдаются при СЗСТ?

Тяжелые поражения центральной нервной системы нехарактерны для СЗСТ. Чаще всего диагностируется невралгия тройничного нерва, как и при ССД. Нередко пациенты предъявляют жалобы на головные боли, однако судороги и психозы встречаются у весьма незначительной части больных.

9. Перечислите типичные лабораторные признаки СЗСТ.

Лабораторные признаки СЗСТ

Анемия обычно развивается как проявление хронического заболевания. Положительная реакция Кумбса определяется у 60 % больных, хотя клиническая картина гемолитической анемии нетипична. Тромбоцитопения для пациентов с СЗСТ нехарактерна. Скорость оседания эритроцитов, как правило, увеличена и соответствует степени активности заболевания. Гипокомплементемия клинически не проявляется.

10. Что такое РНП?

РНП — это экстрактивный ядерный антиген, который в основном содержит белки и рибонуклеиновую кислоту. Он принадлежит к группе малых ядерных рибонуклео-протеинов (snRNP) — важных медиаторов экспрессии генов. РНП выявляется при СЗСТ в высоком титре (более 1 : 600 в реакции гемагглютинации). Титр антител к РНП может изменяться со временем, но он не соответствует степени активности или тяжести заболевания. Наличие высокого титра антител к РНП проявляется крапчатым свечением ядер при флюоресцирующей окраске на антинуклеарные антитела. При СЗСТ антитела к РНП являются единственными специфичными антинуклеар-ными антителами. Эти антитела также обнаруживаются и при других ревматических заболеваниях, например СКВ, но в меньшем титре и в сочетании с иными антителами, например к ДНК и/или Sm-антигену.

11. Каковы течение и прогноз СЗСТ?

При СЗСТ редко развиваются угрожающее жизни поражение почек и неврологические расстройства. Главная причина летальности у данных больных — прогрессирующая легочная гипертензия и ее осложнения со стороны сердца. Сложилось общее мнение, что больные с СЗСТ имеют лучший прогноз, чем больные СКВ, однако из-за большой вариабельности клинических проявлений и степени тяжести заболевания было бы неправильным утверждать, что при СЗСТ имеет место благоприятный прогноз. Тяжесть состояния и летальность определяются поражением жизненно важных органов.

Как правило, при волчаночноподобных проявлениях артрита и плеврита показаны нестероидные противовоспалительные средства, антималярийные препараты, преднизолон в низких дозах (< 20 мг/сут), иногда — метотрексат При воспалительном миозите назначают высокие дозы преднизолона (60 мг/сут), редко — метотрексат или азатиоприн Признаки склеродермии — феномен Рейно, дисфагию и рефлюкс-эзофагит — лечат по схеме, приведенной в главе 22 Хорошие результаты может принести агрессивная терапия миокардита и/или ранней стадии легочной гипертензии кортикостероидами и циклофосфамидом Симптоматическую и прогрессирующую легочную гипертензию пробуют лечить введением простациклина внутривенно, ингибиторами АПФ и/или блокаторами кальциевых каналов — с ограниченным эффектом В тяжелых случаях единственным методом терапии является пересадка легких, хотя опыт ее выполнения при СЗСТ весьма невелик

Избранная литература

BennettR M Scleroderma overlap syndromes Rheum Dis Clm North Am, 16 185-198,1990

Cervera R , Khamashta M A , Hughes G R V "Overlap" syndromes Ann Rheum Dis 49 947-948,1990

Dona A Bonavma L, Anselmmo M et al Esophageal involvement in mixed connective tissue disease J Rheumatol, 18 685-690,1991

Lundberg I, Hedfors E Clinical course of patients with anti-RNP antibodies A prospective study of 32 patients J Rheumatol, 18 1511-1519,1991

Lundberg I, Nyman U , Pettersson I, Hedfors E Clinical manifestations and anti (Ul)snRNP antibodies A prospective study of 19 anti-RNP antibody positive patients Br J Rheumatol, 31 811-817,1992

Marshall J В , Kretschmar J M , Gerhardt D С et al Gastrointestinal manifestations of mixed connective tissue disease Gastroenterology, 98 1232-1238,1990

Mukerji В , HardmJ G Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases Am J Med Sci,305 114-119,1993

Nimelstem S H , Brody S , McShane D et al Mixed connective tissue disease A subsequent evaluation of the original 25 patients Medicine, 59 239-248,1990

Prakash U В S , Luthra H S , Divertie M В Intrathoracic manifestations in mixed connective tissue disease Mayo Clm Proc , 60 813-821,1985

Sharp G С, Irvm W S , Tan E M et al Mixed connective tissue disease — an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA) Am J Med , 52 148-159,1972